唑來膦酸治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的不良反應(yīng)分析

袁 耀，張建豐，施松青

唑來膦酸治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的不良反應(yīng)分析

袁 耀a，張建豐b，施松青a

目的 觀察唑來膦酸治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的安全性。方法 對90例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者給予5 mg唑來膦酸注射液，觀察用藥后1個月內(nèi)不良反應(yīng)的發(fā)生情況，根據(jù)是否發(fā)生不良反應(yīng)將患者分為發(fā)生組及未發(fā)生組，對不良反應(yīng)發(fā)生的影響因素進行Logistic回歸分析。結(jié)果 90例患者用藥后發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、白細胞減少、輕微腎功能損害的發(fā)生率分別為21.11%、14.44%、11.11%、13.33%、4.44%、2.22%，總發(fā)生率為45.56%；發(fā)生組與未發(fā)生組骨鈣素水平、鈣劑、骨吸收抑制劑、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物使用率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；Logistic回歸分析顯示使用內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物(OR=0.71，P<0.05)是不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素，使用鈣劑(OR=0.83，P<0.05)、骨吸收抑制劑(OR=1.23，P<0.05)是不良反應(yīng)發(fā)生的保護性因素。結(jié)論 唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但程度較輕，輔之以鈣劑、骨吸收抑制劑治療可減少不良反應(yīng)。

骨質(zhì)疏松；絕經(jīng)后；唑來膦酸；毒副反應(yīng)

0 引言

唑來膦酸是新一代雙磷酸鹽制劑，是目前臨床抑制骨吸收能力最強的藥物[1]，在骨質(zhì)疏松的治療中受到廣泛關(guān)注。國外研究證實，對骨質(zhì)疏松患者靜脈注射唑來膦酸療效顯著，其安全性及耐受性良好。但是注射用唑來膦酸進入我國的時間尚短，臨床缺乏注射用唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者安全性的系統(tǒng)評價。本文調(diào)查90例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者使用唑來膦酸注射液治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，分析唑來膦酸的安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年6月至2014年6月在本院就診的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者90例。入選標準：①符合《骨質(zhì)疏松骨折診療指南》中相關(guān)診斷標準[2]；②絕經(jīng)年限≥1年；③無唑來膦酸過敏史；④簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎等疾病；②伴有甲狀腺、甲狀旁腺、骨髓瘤、維生素D缺乏癥或其他骨代謝疾病；③脊柱或髖部畸形影響骨密度測量者；④未給予唑來膦酸治療前即出現(xiàn)不良反應(yīng)者。年齡54～73歲，平均(66.48±7.32)歲；32例合并骨質(zhì)疏松骨折，19例合并乳腺疾病。

1.2 治療方法 90例患者均給予唑來膦酸注射液(江蘇正大天睛藥業(yè)，國藥準字：H20041346)靜脈注射治療。先給予患者250 mL生理鹽水靜點充分水化，再給予含5 mg的唑來膦酸100 mL靜脈輸注，輸注時間>30 min，輸注完成后再給予250 mL生理鹽水靜點充分水化，在此過程中囑患者飲用500 mL以上溫開水。輸注完成后3 d內(nèi)嚴密監(jiān)測患者體溫、脈搏、血壓及尿量變化，及時發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

在給予唑來膦酸前，53例服用鈣劑(碳酸鈣D3口服，600 mg/d；阿爾法D3膠丸口服，0.25 μg/d)，持續(xù)治療1個月以上。48例服用骨吸收抑制劑，其中20例口服阿侖膦酸鈉，70 mg/次，1次/周；12例口服鹽酸雷洛昔芬，60 mg/次，1周/次；17例給予鮭魚降鈣素針劑治療，50 IU/次，1次/d。持續(xù)治療1個月以上。19例合并乳腺疾病患者給予內(nèi)分泌藥物治療，即給予弗隆口服，2.5 mg/d，1次/d，持續(xù)治療1個月。

1.3 調(diào)查方法 參考文獻[1,3-5]總結(jié)唑來膦酸注射液治療后的常見不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、血小板減少、白細胞減少、流感樣癥狀、頭痛、肌肉痛、肌肉痙攣、關(guān)節(jié)痛、腎功能損害、血尿、尿蛋白、心律失常等。采用門診隨訪或電話調(diào)查的方式，統(tǒng)計給予唑來膦酸注射液治療1個月內(nèi)患者上述不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)是否發(fā)生不良反應(yīng)將90例患者分為發(fā)生組與未發(fā)生組，對治療前血清鈣、骨鈣素、骨密度、合并骨折、使用鈣劑、使用骨吸收抑制劑、使用內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物等對不良反應(yīng)的影響進行Logistic回歸分析。

1.4 檢測方法

1.4.1 骨密度測量 治療前采用Ostecore 2型雙能X線檢測儀(美國GE公司)測量髖關(guān)節(jié)整體、橈近端1/3、腰椎L1～4、股骨頸等部位骨密度值。測量前均校正檢測儀器性能，確保變異系數(shù)在1%以內(nèi)。峰值骨量源自儀器儲存的中國成年女性骨量數(shù)據(jù)。

1.4.2 血清鈣、骨鈣素檢測 治療前取患者晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心處理10 min，取上層血清。采用日立7180生化分析儀(日本日立公司)測定血清鈣水平；采用放射免疫法測定骨鈣素水平，試劑盒購于英國IDS公司。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件包對數(shù)據(jù)行統(tǒng)計學(xué)分析，單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic 回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況 給予唑來膦酸注射液治療1個月內(nèi)，90例患者均未發(fā)生心律失常、腎功能障礙等嚴重不良反應(yīng)。不良反應(yīng)均為一過性，經(jīng)簡單處理即可好轉(zhuǎn)。其中發(fā)熱19例、頭痛13例、肌肉痛10例、關(guān)節(jié)痛12例、白細胞減少4例、輕微腎功能損害2例，發(fā)生率分別為21.11%、14.44%、11.11%、13.33%、4.44%、2.22%，共計41例患者發(fā)生不良反應(yīng)，總發(fā)生率為45.56%。

2.2 不良反應(yīng)單一因素分析 發(fā)生組41例，未發(fā)生組49例。兩組治療前血清鈣、骨密度水平、合并骨折率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而骨鈣素水平及使用鈣劑、骨吸收抑制劑、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生的單因素分析(例，%)

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生的多因素分析 以上述4個有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，以是否發(fā)生不良反應(yīng)作為因變量，采用非條件多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示使用內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物是不良反應(yīng)發(fā)生的危險因素，使用鈣劑及骨吸收抑制劑是不良反應(yīng)發(fā)生的保護性因素，見表2。

表2 不良反應(yīng)發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)后婦女常見疾病，易引發(fā)骨痛、身材變矮、畸形及骨折等，給絕經(jīng)后婦女生活帶來嚴重影響。據(jù)統(tǒng)計，我國50歲以上婦女骨質(zhì)疏松患病率高達50%，而骨質(zhì)疏松癥患者骨折后有80%以上致殘，1年內(nèi)死亡率高達10%～50%[6]。雙膦酸鹽類藥物是目前臨床治療骨質(zhì)疏松最有效的藥物。1年靜脈注射1次唑來膦酸使患者的治療依從性及治療效果大大提高。國內(nèi)外臨床實踐表明，唑來膦酸注射液治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松可顯著提高患者骨密度，降低骨折發(fā)生風(fēng)險[1，3，7]。

國外研究報道，靜脈注射唑來膦酸對普通骨質(zhì)疏松患者的安全性及耐受性良好，部分患者僅出現(xiàn)輕微的頭暈、胃腸道不適等不良反應(yīng)[7]。然而研究針對的是普通骨質(zhì)疏松患者，對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的用藥安全性報道較少。近年我國不斷有唑來膦酸注射液用藥后引起發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、低鈣性抽搐及心律失常等病例報道。楊毅等[8]報道，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者給予唑來膦酸注射液治療后，急性發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、骨痛發(fā)生率分別為20.74%、15.34%、12.76%。Kachnic等[4]給予2例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者唑來膦酸注射液治療，用藥10～13 d后出現(xiàn)輕微腎損害，發(fā)生率為1.12%。本研究中，無1例發(fā)生心律失常、腎功能障礙等嚴重不良反應(yīng)，發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、白細胞減少、輕微腎功能損害的發(fā)生率分別為21.11%、14.44%、11.11%、13.33%、4.44%、2.22%，略高于上述報道，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。共計41例患者發(fā)生不良反應(yīng)，總發(fā)生率為45.56%。雖然不良反應(yīng)總發(fā)生率較高，但均為一過性反應(yīng)，不需過多處理即可好轉(zhuǎn)，與徐萬龍等[9]報道基本相符。提示唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但均較輕微。

掌握唑來膦酸不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素有助于制定相應(yīng)的防治措施。Rossini等[5]研究認為，唑來膦酸注射液治療骨質(zhì)疏松癥，其獨特的雙氮結(jié)構(gòu)對破骨細胞的關(guān)鍵酶及骨吸收有明顯的抑制作用，在短期內(nèi)會導(dǎo)致血清鈣水平降低，進而引發(fā)頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等不良反應(yīng)。權(quán)朋勃等[10]研究報道，采用唑來膦酸治療前，患者血清鈣水平或骨鈣素水平較低，可增加頭痛、關(guān)節(jié)痛及發(fā)熱等不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究中，發(fā)生組與未發(fā)生組血清鈣水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但發(fā)生組骨鈣素水平較低(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示骨鈣素水平與不良反應(yīng)發(fā)生之間無明顯相關(guān)性。袁宏等[11]研究認為，骨密度較低的患者骨轉(zhuǎn)化率高，唑來膦酸優(yōu)先被轉(zhuǎn)運到骨形成或吸收部位，沉積到骨表面而被破骨細胞攝取，對骨吸收的抑制作用較強，在短期內(nèi)血清鈣水平下降會更明顯，進而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率增加。Spiegel 等[12]也得到相同的結(jié)論，骨密度較低的患者骨轉(zhuǎn)化率較高，唑來膦酸可抑制甲醛戊酸途徑，增加香葉焦磷酸的累積，促進大量炎性因子釋放，引起發(fā)熱、白細胞異常等不良反應(yīng)[13]。但本研究結(jié)果顯示，骨密度高低并不影響不良反應(yīng)的發(fā)生，與上述兩項研究有所差異，其原因有待進一步研究。

骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞是骨質(zhì)疏松的發(fā)病機理。內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物是乳腺增生、乳腺癌治療的主要藥物，其長期用藥易引起骨質(zhì)流失，導(dǎo)致骨鈣素、血清鈣等的流失[14]，在一定程度上影響唑來膦酸的療效，也增加了不良反應(yīng)發(fā)生率。Logistic回歸分析顯示，治療前應(yīng)用內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物是唑來膦酸引發(fā)不良反應(yīng)的危險因素。因此，臨床在對骨質(zhì)疏松患者給予唑來膦酸治療前，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整內(nèi)分泌調(diào)節(jié)藥物的使用劑量及時間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

本研究結(jié)果表明，治療前補充鈣劑、骨吸收抑制劑，可降低唑來膦酸引發(fā)的不良反應(yīng)的發(fā)生率。Logistic回歸分析顯示，使用鈣劑(OR=0.83，P<0.05)、骨吸收抑制劑(OR=1.23，P<0.05)是不良反應(yīng)發(fā)生的保護性因素，這與聶海等[15]研究報道基本相符。唑來膦酸引發(fā)不良反應(yīng)的主要機制是其在抑制破骨細胞與骨吸收的同時使血清鈣水平下降。適當(dāng)補充鈣劑及骨吸收抑制劑可預(yù)防血清鈣下降，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[16]。

綜上所述，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者給予唑來膦酸治療，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但程度較輕，輔之以鈣劑、骨吸收抑制劑治療可減少不良反應(yīng)。

[1] Freitas-Neto CA,De Oliveira Fagundes WB,Ribeiro M Jr,et al.Unilateral Uveitis with Vitreous Haze Following Zoledronic Acid Therapy for Osteoporosis[J].Semin Ophthalmol,2013,22(29):68-80.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會.骨質(zhì)疏松骨折診療指南[J].中華骨科雜志,2008,28(10):875-878.

[3] 趙志,李昭程,劉揚.唑來膦酸治療骨轉(zhuǎn)移腫瘤疼痛的臨床觀察[J].中華全科醫(yī)學(xué),2012,4(4):518-519.

[4] Kachnic LA,Pugh SL,Tai P,et al.randomized phase III trial to evaluate zoledronic acid for prevention of osteoporosis and associated fractures in prostate cancer patients[J].Prostate Cancer Prostatic Dis,2013,16(4):382-386.

[5] Rossini M,Zanotti R,Viapiana O,et al.Zoledronic Acid in Osteoporosis Secondary to Mastocytosis[J].Am J Med,2014,3(19):9340-9343.

[6] 陸琳松,旭合熱提·吾提庫爾,哈巴西·卡肯,等.唑來膦酸對維吾爾族絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松性骨折骨代謝指標的影響[J].中國骨科臨床與基礎(chǔ)研究雜志,2013,5(3):138-142.

[7] 羅政,吳煒戎,蔡曉燕,等.唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥后急性發(fā)熱反應(yīng)的臨床特點[J].廣東醫(yī)學(xué),2014,35(6):928-930.

[8] 楊毅,李蓬秋,鮮楊,等.唑來膦酸治療女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松所致急性發(fā)熱臨床分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2013,19(1):58-60.

[9] 徐萬龍,鐘慧琴,王利,等.唑來膦酸對維、漢族絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女骨密度的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2013,15(5):816-817.

[10]權(quán)朋勃,王明禮,郭得辛,等.注射型唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床比較[J].中國婦幼保健,2014,29(8):1283-1285.

[11]袁宏,陸琳松,鐘惠琴,等.唑來膦酸對骨質(zhì)疏松患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨密度的影響[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版),2014,7(3):278-285.

[12]Spiegel R,Nawroth PP,Kasperk C.The effect of zoledronic acid on the fracture risk in men with osteoporosis[J].J Endocrinol Invest,2014,37(3):229-232.

[13]Khajuria DK,Razdan R,Mahapatra DR.The combination therapy with zoledronic acid and propranolol improves the trabecular microarchitecture and mechanical property in an rat model of postmenopausal osteoporosis[J].J Osteoporos,2014,22(30):56-60.

[14]桂程麗,陳蕓,程彩濤.密固達治療骨質(zhì)疏松癥臨床分析[J].實用藥物與臨床,2012,15(11):760-761.

[15]聶海,彭超,郝杰,等.唑來膦酸預(yù)防絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松性骨折的meta分析[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2011,32(9):985-990.

[16]張玲謙.唑來膦酸治療老年骨質(zhì)疏松患者不良反應(yīng)的預(yù)防方法[J].中國醫(yī)藥,2013,8(11):1615-1616.

Investigation and analysis of toxicity caused by zoledronic acid in the treatment of postmenopausal women with osteoporosis

YUAN Yaoa,ZHANG Jian-fengb,SHI Song-qinga

(a.Department of Orthopedics,b.Department of Radiology,The People′s Hospital of Yuyao City,Yuyao 315400,China)

Objective To investigate the toxicity caused by zoledronic acid in postmenopausal women with osteoporosis.Methods 90 postmenopausal women with osteoporosis were treated with 5 mg zoledronic acid,the occurrence of adverse reactions within a month were observed,then patients were divided into toxicity group (group T) and no toxicity group (group N) depending on whether adverse reactions occured or not,Logistic regression analysis was carried out for the related factors of toxicity.Results The incidences of fever,headache,muscle pain,joint pain,neutropenia,mild renal impairment were 21.11%,14.44%,11.11%,13.33%,4.44% and 2.22%,the total incidence rate was 45.56%.There were significant differences in the osteocalcin levels,calcium,bone resorption inhibitors,endocrine regulation drug use between the 2 groups (P<0.05).Logistic regression analysis showed that the endocrine regulation drugs use (OR=0.71,P<0.05) was the risk factor for adverse reactions,while the use of calcium (OR=0.83,P<0.05) and bone resorption inhibitors (OR=1.23,P<0.05) were the protective factors.Conclusion Zoledronic acid has a high incidence of toxic reactions in the treatment of postmenopausal women with osteoporosis,while the degree of the toxicity is light,supplement with calcium and bone resorption inhibitors could reduce the toxicities.

Osteoporosis;Postmenopausal;Zoledronic acid;Toxicity

2014-07-15

余姚市人民醫(yī)院a.骨科，b.放射科，浙江 余姚 315400

10.14053/j.cnki.ppcr.201502024