丹參制劑聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓Meta分析

徐凡翔，徐麗婷，孫愛軍，杜 慧，張 濤

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730050

丹參制劑聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓Meta分析

徐凡翔，徐麗婷△，孫愛軍，杜 慧，張 濤

蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730050

目的：系統(tǒng)評價丹參制劑聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓的有效性和安全性。方法：計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫(建庫至2013年10月)，收集丹參制劑聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的隨機(jī)對照試驗；采用RevMan5.2軟件對納入結(jié)果進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5項研究，332例患者。Meta分析結(jié)果顯示聯(lián)合組下肢深靜脈血栓發(fā)生率［RR=0.29，95%CI(0.15，0.56)]低于肝素組；術(shù)后傷口平均引流量［SMD=0.12，95%CI (-0.13，0.38)]2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：丹參制劑聯(lián)合低分子肝素較單獨(dú)使用低分子肝素預(yù)防骨科手術(shù)后患者下肢深靜脈血栓發(fā)生的療效更佳且安全性良好。納入研究質(zhì)量較低，樣本量較小，均為單中心研究，尚需高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。

骨科手術(shù)；下肢深靜脈血栓；丹參制劑；低分子肝素；Meta分析

下肢深靜脈血栓的形成(d ee p v e in t h ro mbos i s o f l ow e r l im bs，LDV T)是指下肢深靜脈內(nèi)血液非正常凝結(jié)，導(dǎo)致靜脈腔阻塞、血液流動異常，致靜脈回流障礙［1-4］。LDV T常見于骨科手術(shù)后，如不采取預(yù)防措施發(fā)生率高達(dá)40%～60%［5］，我國關(guān)節(jié)置換術(shù)后DV T發(fā)生率達(dá)30.8%［6］，骨折術(shù)后DV T發(fā)生率達(dá)16%～31%［7］，嚴(yán)重者并發(fā)肺栓塞甚至危及生命。2009年頒布的《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》中指出：骨科大手術(shù)后必須常規(guī)預(yù)防DV T［8］。以前臨床預(yù)防DV T常用阿司匹林及肝素等，雖能有效預(yù)防血栓形成，但存在引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)，增加出血并發(fā)癥的可能，因此僅適用于無出血傾向、胃潰瘍、惡性高血壓等患者。低分子肝素是一種新型抗凝藥，與普通肝素相比有抗血栓作用強(qiáng)、副反應(yīng)少、生物利用度高、半衰期長、不需要實(shí)驗室監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)，它的出現(xiàn)使得抗凝過程出血風(fēng)險降低［9］。近年來國內(nèi)對中藥預(yù)防DV T的研究和應(yīng)用日益增加［10］，大量臨床研究報道證實(shí)，活血化瘀藥丹參聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科術(shù)后LDV T能夠在提高療效的同時，減少出血風(fēng)險，保證用藥安全［11-15］。但由于缺乏系統(tǒng)研究，說服力較小。本研究采用C oc h r a n e系統(tǒng)評價方法對丹參制劑聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的隨機(jī)對照試驗(r a n do miz e d co n t ro l l e d t r i a l，R C T)進(jìn)行Meta分析，客觀評價其有效性和安全性，為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究特征 研究類型為隨機(jī)對照試驗(無論是否采用盲法)；研究對象為骨科手術(shù)患者，術(shù)前無凝血功能異常，常規(guī)骨科手術(shù)治療；干預(yù)措施為聯(lián)合組(丹參制劑聯(lián)合低分子肝素)V S肝素組(單獨(dú)使用低分子肝素)；結(jié)局指標(biāo)為DV T發(fā)生率、術(shù)后傷口平均引流量。

1.2 檢索策略 中文檢索詞為“靜脈血栓、丹參、骨、關(guān)節(jié)、隨機(jī)”等，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等(建庫至2013年10月)。英文檢索詞為“v e n o u s t h ro m bos i s、S a l v i ae M il t i or r h iz ae、d a n s h e n、r a n do m”等，檢索 P u b Me d、C oc h r a n e L i br a ry、E M b a s e等(建庫至2013年10月)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，多次檢索確定最終檢索方案。追蹤已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)和相似文獻(xiàn)等，并通過互聯(lián)網(wǎng)搜索引擎如B a i d u、G oo g l e等進(jìn)行查缺補(bǔ)漏，完善相關(guān)信息。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價 由兩位研究者對已獲取文獻(xiàn)摘要進(jìn)行獨(dú)立閱讀并篩選，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行二次篩選。對有分歧的文獻(xiàn)通過討論或由第三方?jīng)Q定是否納入。根據(jù)已制定的資料提取表提取相關(guān)信息，如信息不全應(yīng)聯(lián)系作者或相關(guān)機(jī)構(gòu)予以補(bǔ)充。提取內(nèi)容包括：1)基本情況：題目、作者、發(fā)表時間等；2)研究特征：研究對象的基本情況、干預(yù)措施、對照措施等；3)結(jié)局指標(biāo)等。納入研究的質(zhì)量評價方法采用R e v Ma n 5.2軟件提供的風(fēng)險偏倚表，由兩位研究者分別評價后交叉核對，如存在分歧通過討論或由第三方協(xié)助解決。質(zhì)量評價內(nèi)容包括：1)隨機(jī)序列產(chǎn)生(選擇偏倚)； 2)分配隱藏(選擇偏倚)；3)實(shí)驗者和研究人員盲法(性能偏倚)；4)結(jié)局指標(biāo)評估盲法(檢測偏倚)；5)結(jié)果數(shù)據(jù)報告不全(報告偏倚)；6)選擇性報告(報告偏倚)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R e v Ma n 5.2軟件對納入研究進(jìn)行Meta分析。數(shù)據(jù)輸入采用交叉核對法，以確保結(jié)果準(zhǔn)確無誤。計數(shù)資料和計量資料分別采用相對危險度(RR)和標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(S M D)表示，并報告95%CI。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，若無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若有異質(zhì)性(P≤0.10，I2＞50%)，則分析其產(chǎn)生原因，若有臨床異質(zhì)性，對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若各研究間無臨床異質(zhì)性而存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析；若組間異質(zhì)性過大或無法找尋異質(zhì)性來源時，采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)共58篇。通過閱讀題目及摘要，排除重復(fù)文獻(xiàn)18篇，動物實(shí)驗2篇、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)研究26篇，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)1篇。初步納入11篇文獻(xiàn)，通過閱讀全文進(jìn)一步篩選，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)研究5篇，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)1篇，最終納入5篇隨機(jī)對照試驗［11-15］，共332例患者，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究一般情況和偏倚風(fēng)險評估 納入的2項研究描述了具體隨機(jī)方法［11,14］，5個研究均無失訪／退出，均未提及分配隱藏方法，選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚方面描述不詳，見表1，圖2。

表1 納入研究的一般特征

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評估

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效性

2.3.1.1 DV T發(fā)生率 5項研究均報道了2組患者骨科手術(shù)后DV T發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.56，I2=0%)，故選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示2組患者DV T發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義［RR=0.29，95%CI(0.15，0.56)]，聯(lián)合組骨科術(shù)后下肢DV T發(fā)生率低于肝素組，見圖3。

2.3.1.2 術(shù)后傷口平均引流量 3項研究均報道了2組患者骨科手術(shù)后傷口平均引流量，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.30，I2=17%)，故選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示2組患者術(shù)后傷口平均引流量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［S M D=0.12，95%CI(-0.13，0.38)]，聯(lián)合組沒有增加術(shù)后傷口引流量的風(fēng)險，見圖4。

圖3 術(shù)后DVT發(fā)生率Meta分析

圖4 術(shù)后傷口平均引流量Meta分析

3 討論

DV T是骨科術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，如不及時采取預(yù)防措施會導(dǎo)致血栓形成甚至脫落，易引發(fā)致命性臟器栓塞。據(jù)報道，美國每年由于DV T并發(fā)肺栓塞致死的患者近10萬人［16］。相關(guān)研究顯示，靜脈壁損傷、血流緩慢及高凝狀態(tài)是導(dǎo)致DV T的主要因素［17］，骨科手術(shù)創(chuàng)傷會造成血管應(yīng)激反應(yīng)，可引起血流及凝血功能的變化。另一方面，由于術(shù)后長期臥床致使血流緩慢，血管內(nèi)血液滯留、白細(xì)胞聚集，凝血過程被激活，會誘發(fā)下肢DV T的形成。尤其老年患者常伴有多種基礎(chǔ)疾病，更易引發(fā)肺栓塞、感染、心血管及器官功能衰竭等，死亡率較高［18］。

現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，DV T的主要發(fā)病機(jī)理是因虛致邪，血熱壅滯、絡(luò)傷而瘀阻；病變基礎(chǔ)為虛、濕、熱與瘀；病理因素為瘀血與濕熱。丹參作為傳統(tǒng)的活血化瘀中藥，具有通經(jīng)止痛、活血祛瘀、養(yǎng)血安神、涼血消癰的功效。其主要成分為丹參素，屬酚性芳香酸類化合物。藥理研究發(fā)現(xiàn)其在改善心血管系統(tǒng)、促進(jìn)組織修復(fù)與再生、保肝、抗菌及降血脂方面都有一定療效［19］。丹參素對血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用，通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞活性物質(zhì)，抑制血小板的聚集與釋放，影響凝血因子，增加紅細(xì)胞變形能力，從而降低血漿黏度，促進(jìn)纖維蛋白溶解達(dá)到抗栓目的，也有研究提示丹參能夠增加骨折局部的血液供應(yīng)，促進(jìn)愈合所需的各種微量元素［20-21］。

本研究通過比較聯(lián)合組與肝素組患者術(shù)后DV T發(fā)生率、術(shù)后傷口引流量的差異，對丹參制劑聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科手術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的有效性和安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評價。Meta分析結(jié)果顯示：聯(lián)合組患者術(shù)后DV T發(fā)生率與肝素組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但在術(shù)后平均傷口引流量方面無明顯差異。

由于本研究針對中藥制劑，國外對中藥相關(guān)研究報道及應(yīng)用較少，未檢到英文相關(guān)R C T，所有納入研究均為中文R C T，因此本研究在其他國家的適用性有待進(jìn)一步證實(shí)。其次納入研究質(zhì)量較低，僅有2項研究描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法及分配隱藏策略。納入研究樣本量較小，均為單中心研究。建議進(jìn)行高質(zhì)量、大樣本、多中心，嚴(yán)格設(shè)計的隨機(jī)對照試驗，進(jìn)一步驗證其療效，以獲得最佳證據(jù)。

本研究結(jié)果表明，丹參制劑聯(lián)合低分子肝素對預(yù)防骨科手術(shù)后下肢深靜脈形成有顯著療效，與單獨(dú)使用低分子肝素相比未明顯增加術(shù)后出血風(fēng)險，表現(xiàn)出良好的安全性，但具體患者的治療方案應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況進(jìn)行合理選擇。同時，希望今后臨床研究進(jìn)一步證實(shí)，在療效無明顯差異的情況下，能否減少肝素用量，以避免增加出血傾向、血小板減少等副作用，保證臨床用藥安全有效。

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A Meta-analysison DanShen PreparationsCom bined w ith LMWH for Patients w ith Deep Venous Throm bosisof Lower Lim bsafter Orthopedic Operation

XU Fanxiang,XU Liting△,SUN Aijun,DU Hui,ZHANG Tao
Pharmacy Departmentof Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Area Command,Lanzhou 730050，China

Objective:To systematically assess the clinical efficacy and safety of DanShen preparations combined w ith low molecularweightheparin(LMWH)for preventing deep venous thrombosis of lower limbs after orthopedic operation.Methods:Such databases as PubMed,EMbase,Cochrane Library,CBM,CNKIand WanFang were searched for randomized controlled trials(RCTs)on the prevention of deep venous thrombosisof lower limbs afterorthopedic operation by combination of DanShen preparations and LMWH;the RevMan5.2 softwarewas used for Meta-analyses.Results:Five RCTs involving 332 patientswere included.The results of Meta-analyses showed that the combined group of deep venous thrombosis ratewas[RR=0.29,95%CI(0.15,0.56)]lower than the Heparin group.The average postoperative wound drainagewas[SMD=0.12,95%CI(-0.13,0.38)],compared w ith the Heparin group,the difference had no statisticalmeaning.Conclusion:DanShen preparations combined w ith LMWH can bemore effective and safer in preventing deep vein thrombosisof lowerextremities,compared w ith the single use of heparin.However,since the researchwassingle-center researchwith lower selected qualitiesand lesser samples,the multi-center research should be implemented w ith increased amount of samples and thoroughly described random methodsand allocation hiding strategies and the complete,accurate indexes should be concluded to increase the reference value for the resultsofMeta-analysis.

orthopedic surgery;deep vein thrombosisof lower limbs;DanShen preparations;LMWH; Meta-analysis

R543

A

1004-6852(2015)03-0079-05

2014-03-15

徐凡翔(1987—)，女，碩士學(xué)位，藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。

△通訊作者：徐麗婷(1963—)，女，主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。