把好新藥“安全閘”

李瑚　尹嫦月

星河璀璨、浩瀚無垠的宇宙中隱藏著無數(shù)秘密，吸引著人類一探究竟。但探索未知的太空總是具有極大的風(fēng)險。由于地面和太空環(huán)境差異大，即使經(jīng)過嚴(yán)格選拔和特殊訓(xùn)練，70%的航天員進(jìn)入太空后可能會患上“空間運(yùn)動病”，出現(xiàn)空間定向失常、方位感缺失、惡心、嗜睡等癥狀。為了減少風(fēng)險，人類想到用動物打頭陣、做尖兵，于是便有了飛向太空的“動物先驅(qū)者”。

2014年11月，湖南省實驗動物中心（下稱“中心”）與中國航天員中心簽訂合同，聯(lián)手建設(shè)動物行為學(xué)研發(fā)實驗室，預(yù)計將于今年上半年正式投入使用。屆時，該中心將培養(yǎng)一批靈長類動物，研究其在模擬太空環(huán)境下的行為活動和精神狀態(tài)，并開發(fā)抗精神抑郁類等藥物，并以此為基礎(chǔ)，為航天、軍事、創(chuàng)新藥物研究提供平臺。

作為國內(nèi)首家基于航天應(yīng)用的動物行為學(xué)研發(fā)平臺，中心主任姜德建認(rèn)為，“動物行為學(xué)”研究領(lǐng)域只是中心的特色之一，他們的核心目標(biāo)是要把好新藥入市的“安全閘”。

作為一種特殊商品，藥品安全事關(guān)百姓的身體健康和生命安全。因此，每種藥品在“出生”前都需要通過動物先行進(jìn)行安全性研究、實驗認(rèn)定安全后的人體臨床試驗等多次“體檢”，如此方能進(jìn)入市場。如果新藥在動物身上發(fā)生不良反應(yīng)，就意味著對人體存在潛在風(fēng)險。

“因此，在新藥的臨床前安全性研究環(huán)節(jié)上不能掉鏈子，湖南要想推動創(chuàng)新藥物的發(fā)展，就必須建立一家規(guī)范化的、有一定規(guī)模的動物實驗以及安全性評價的權(quán)威機(jī)構(gòu)。”姜德建介紹，為了彌補(bǔ)這一短板，2009年，湖南省實驗動物中心（湖南省藥物安全評價研究中心）經(jīng)湖南省科技廳批準(zhǔn)成立，由長沙國家生物產(chǎn)業(yè)基地負(fù)責(zé)，力求打造一個集實驗動物與動物實驗研究為一體、專業(yè)從事新藥篩選與評價的公共服務(wù)平臺，為湖南乃至中南地區(qū)的生物醫(yī)藥企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)等開展藥物篩選、藥效學(xué)研究和臨床前藥物安全性評價及藥物安全性檢測提供實驗動物和科研條件。

然而，初成立時，中心卻面臨著沒有技術(shù)帶頭人、沒有科研團(tuán)隊、沒有儀器設(shè)備，更重要的是不知道如何運(yùn)行等尷尬局面。

“剛開始我們招聘了十幾個人，但都是沒摸過‘槍桿子的新兵，有人連動物都沒抓過。所以那時的主要工作就是四處觀戰(zhàn)，借別人的場地演習(xí)。”姜德建說道，在兩年的籌備階段里，這群新兵輾轉(zhuǎn)于上海、北京、成都等地的動物實驗室，走訪了全國各大設(shè)備廠商，邊看邊學(xué)，邊學(xué)邊做，將科學(xué)的管理方法、先進(jìn)的儀器設(shè)備帶回中心，逐步開始模擬運(yùn)行并逐漸走上正軌。

“這是一個對湖南創(chuàng)新藥物研究有著重要影響的公共平臺?！遍L沙國家生物產(chǎn)業(yè)園區(qū)一家醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)人表示，目前他們正在研發(fā)的一些新藥動物實驗就在中心進(jìn)行，“以前藥物安全性研究需要去武漢甚至北京，出了問題就得來回跑，不僅費(fèi)錢還浪費(fèi)了不少時間?，F(xiàn)在實驗室開車十分鐘就能到。我們隨時可以和工作人員溝通，了解實驗進(jìn)展?！蓖瑫r，作為一個服務(wù)于湖南的公共平臺，中心的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)也相當(dāng)優(yōu)惠。“以局部毒性實驗為例，我們的價格只有省外實驗室的一半?！苯陆ū硎?，“這個平臺也足夠大，有項目馬上就可以進(jìn)行，不需要排隊等號，為企業(yè)縮短了新藥研發(fā)時間?！?/p>

對于成立還不到6年的中心而言，僅用一年半時間就通過國家藥監(jiān)局GLP認(rèn)證絕對值得驕傲。而這份鮮亮“成績單”的背后，是中心科研人員精益求精的付出。

“安全評價必須有標(biāo)準(zhǔn)的實驗條件。實驗設(shè)計不合理、檢測儀器不精準(zhǔn)、實驗動物不健康、實驗方法和結(jié)果論述不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纫蛩囟紩Y(jié)果產(chǎn)生影響。”姜德建表示，中心自籌建開始就以《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》為指導(dǎo)，按照規(guī)范進(jìn)行實驗研究的規(guī)劃設(shè)計、執(zhí)行實施、管理監(jiān)督和報告記錄，這是中心拿下GLP認(rèn)證的關(guān)鍵。

與開放、探究性實驗不同，GLP要求實驗研究工作必須嚴(yán)格遵守規(guī)定、按計劃進(jìn)行，每一步都有章可循。在準(zhǔn)備階段，項目負(fù)責(zé)人首先要進(jìn)行預(yù)實驗，撰寫一份詳盡的實驗計劃書，具體到未來幾個月內(nèi)每一天的工作任務(wù)都必須提前規(guī)劃。通過質(zhì)量保證部的審定后，便可以依“計”行事了。

然而，看似簡單的“計劃性”工作卻細(xì)致無比。原料藥、輔料的來源，原料藥生產(chǎn)工藝以及直接接觸藥品的包裝材料和容器等都是需要檢測的對象，光是毒理試驗就可分為急性毒性試驗、反復(fù)給藥毒性試驗、局部毒性試驗、毒代動力學(xué)試驗、遺傳毒理學(xué)試驗等。在藥理毒理部項目負(fù)責(zé)人馬麗的辦公室，每天都會出現(xiàn)一堆新文件。她解釋道：“完成一個項目需要3至9個月，有些可能更長，這段時間內(nèi)我們每天都要寫‘日記。每次進(jìn)出實驗室的時間、目的都必須記錄備案，每個實驗操作中所用到的儀器設(shè)備、用藥劑量等都必須有雙人復(fù)查，甚至一個天平的型號都要有跡可查。每個實驗都需要寫檢驗報告書，一個項目完成下來，記錄的資料得用箱子裝。”

打鐵還要自身硬。在完成日常工作的同時，中心的科研人員還要繼續(xù)“充電”。在職的87名科研人員大多是80、90后，他們從名校畢業(yè)后，又接到了來自中心的“入學(xué)通知書”。首先進(jìn)行一個月入職培訓(xùn)，考核通過后方可歸屬至動物管理部、藥理毒理部、功能實驗室等不同“班級”。之后，每周一次的培訓(xùn)定期開展，每年的外出參會、進(jìn)修必不可少，還有幾名“學(xué)生”正在攻讀中南大學(xué)碩士、北京協(xié)和醫(yī)院博士。

這種邊工作邊學(xué)習(xí)的模式如今已經(jīng)初見成效。由于腦出血動物模型的技術(shù)要求較高，目前湖南省內(nèi)該動物模型的制作成功率較低，大多通過購買以滿足實驗。藥理毒理部的曾貴榮就與同事在很短時間內(nèi)復(fù)制出穩(wěn)定的動物模型，隨后又陸續(xù)研究建立了犬肺癌模型、骨關(guān)節(jié)炎模型、肺癌模型，滿足了中心的多種實驗要求。曾貴榮也因此成為第二屆“長沙市優(yōu)秀技術(shù)工人”。

“我們下力氣培養(yǎng)人才，就是想從根本上把藥物安全評價工作做好，保障群眾用藥安全?！苯陆湴恋乇硎荆@支年輕的隊伍不負(fù)所望，憑著自己的“火眼金睛”，嚴(yán)格控制了可能影響實驗結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主客觀因素，降低試驗誤差，確保實驗結(jié)果的真實性。5年多來，他們完成政府科技項目和企業(yè)委托項目360余項，其中80%的項目來自外省，完成樣品委托檢驗5000余批次，辦結(jié)率100%，出具的綜合總結(jié)報告“零”差錯。

“和做人一樣，要想不被取代，就要有自己的特色?！苯陆ū硎荆暗乃幬锇踩u價可謂是一種“通用技術(shù)”，當(dāng)這種技術(shù)被熟練掌握后，他們將利用現(xiàn)有優(yōu)勢，在“動物行為學(xué)”領(lǐng)域開辟一片新天地。

依托二期實驗動物中心在建的4000平方米“動物行為學(xué)研究實驗室”就是這片“新天地”的主戰(zhàn)場?！把芯縿游镄袨椴粌H能為航天事業(yè)服務(wù)，還可以促進(jìn)神經(jīng)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新藥物以及先進(jìn)軍事武器的研制。”姜德建介紹，“中心將與中南大學(xué)進(jìn)行合作，優(yōu)勢互補(bǔ)，通過動物實驗研發(fā)一些抗衰老、抗疲勞、延緩老年癡呆等的創(chuàng)新藥物。而在軍事領(lǐng)域，一些高科技武器的誕生也離不開動物實驗?？茖W(xué)家將聲波調(diào)節(jié)到一定分貝，根據(jù)動物的反應(yīng)可研制出更先進(jìn)的聲波武器?！币虼?，在“動物行為學(xué)研究實驗室”基礎(chǔ)上，中心還構(gòu)建了“湖南省精神、神經(jīng)藥物創(chuàng)新孵化基地”和“航天與國防科技研發(fā)轉(zhuǎn)化基地”，為航天、軍事、創(chuàng)新藥物研究提供平臺。

為了得出真實的實驗結(jié)果，中心在實驗動物們的居住環(huán)境上下起了功夫。目前，中心建有800m2屏障環(huán)境動物房和1200m2的普通環(huán)境動物房，可以同時飼養(yǎng)50只猴、120條狗、1000只大鼠、3000只小鼠和120只家兔。在這里居住的動物們可以享受到全封閉獨(dú)立送風(fēng)排風(fēng)系統(tǒng)，各種測探溫度、濕度、舒適性的儀器24小時監(jiān)控并隨時可以調(diào)控它們的居住環(huán)境。

與此同時，中心正在向國際AAALAC（動物福利）標(biāo)準(zhǔn)看齊。在動物宿舍內(nèi)，猴子住在1米×1米的“標(biāo)間”中，有自己的玩具，每天吃著水果、聽著音樂，可謂“衣食無憂”。

然而，中心目前實驗所需的動物都是從外購入，即使它們都已取得實驗動物合格證書，但某些條件仍無法達(dá)到實驗要求。為此，中心正著手建立動物繁殖中心，嚴(yán)格控制每個可能出錯的環(huán)節(jié)，在滿足中心需求的同時，為全省的科研機(jī)構(gòu)提供合格的實驗動物。

過去五年里，中心把“動物實驗”做得有聲有色，在下一個五年規(guī)劃中，“實驗動物”也將登上舞臺。在這個舞臺上，相信中心的表現(xiàn)會更加精彩。