楊俊健　王輝　章浩偉

摘 要：按照新版GMP對(duì)滴眼劑無(wú)菌的要求，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估手段，對(duì)滴眼劑瓶的環(huán)氧乙烷滅菌工藝進(jìn)行了確認(rèn)，也探討了取樣點(diǎn)的選擇及取樣頻率設(shè)定、趨勢(shì)分析和偏差調(diào)查等問(wèn)題。

關(guān)鍵詞：滴眼瓶；醫(yī)療器械；風(fēng)險(xiǎn)管理；過(guò)程確認(rèn)

作為醫(yī)療器械行業(yè)的專用質(zhì)量管理系統(tǒng)，ISO13485：2012規(guī)定了醫(yī)療器械的過(guò)程確認(rèn)要求，同時(shí)，2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范也將滴眼劑產(chǎn)品劃歸到無(wú)菌制劑[1]。滴眼瓶的滅菌方式也發(fā)生了變化，由以前的滴眼劑灌裝過(guò)程中的臭氧滅菌轉(zhuǎn)變成滴眼瓶的制造過(guò)程滅菌。按照新版GMP的管理精神要求，滴眼瓶滅菌過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)控制及QbD理念，需要對(duì)滴眼劑瓶的環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程進(jìn)行過(guò)程確認(rèn)（process validation），文章主要從滅菌的工藝驗(yàn)證角度介紹醫(yī)療器械企業(yè)如何有效的執(zhí)行滴眼劑環(huán)氧乙烷滅菌的工藝驗(yàn)證。

1 過(guò)程確認(rèn)的介紹

ISO13485：2003標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：當(dāng)生產(chǎn)和服務(wù)提供過(guò)程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測(cè)量加以驗(yàn)證時(shí)，組織應(yīng)對(duì)任何這樣的過(guò)程實(shí)施確認(rèn)，這包括僅在產(chǎn)品使用或服務(wù)已交付之后才顯現(xiàn)的過(guò)程。那么，我們需要理解“過(guò)程確認(rèn)（Process Validation）”這個(gè)詞的含義。過(guò)程確認(rèn)時(shí)通過(guò)提供客觀證據(jù)，認(rèn)定一個(gè)過(guò)程生產(chǎn)的產(chǎn)品或結(jié)果能始終如一地滿意預(yù)定要求。這些“客觀證據(jù)”通常指確認(rèn)活動(dòng)的記錄、檢驗(yàn)結(jié)果和確認(rèn)報(bào)告等，也可以包括日常生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。由于在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，絕大多數(shù)的過(guò)程不能被100%核實(shí)、查證，大多數(shù)的產(chǎn)品也不能被100%檢驗(yàn)，因此，過(guò)程確認(rèn)時(shí)醫(yī)療器械制造商實(shí)施過(guò)程控制，確保系統(tǒng)、設(shè)備、工藝和產(chǎn)品符合預(yù)定要求的重要方法。

對(duì)于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到過(guò)程確認(rèn)對(duì)提高產(chǎn)品質(zhì)量的重要性。除了滿足法規(guī)要求外，通過(guò)過(guò)程確認(rèn)，可幫助企業(yè)全面了解設(shè)備、系統(tǒng)和過(guò)程，提高公司的工藝技術(shù)水平及質(zhì)量控制水平，減少?gòu)U品和返工，降低生產(chǎn)成本，減少客戶投訴，改善客戶滿意度。

2 環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程的確認(rèn)

過(guò)程檢查并確認(rèn)滅菌器在滿載運(yùn)行時(shí)，滅菌室的溫度均勻性已確認(rèn)符合產(chǎn)品工藝要求。確定冷點(diǎn)在滅菌過(guò)程中能夠?qū)⒀b載的微生物滅活。因滅菌器的生產(chǎn)過(guò)程裝載方式大多數(shù)是滿載，故只做滿載的性能確認(rèn)。

2.1 環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.2 檢查并確認(rèn)滅菌器熱分布測(cè)試所需儀器儀表精確，在檢定有效期范圍內(nèi)，檢查情況見(jiàn)下表：

2.3 核查驗(yàn)證中涉及的文件是否已經(jīng)生效，檢查情況見(jiàn)下表：

2.4 滿載熱穿透確認(rèn)[2]

裝滿車(chē)后（負(fù)載84箱），包裝形態(tài)為：內(nèi)包裝采用聚乙烯塑料袋、外包裝采用雙楞瓦楞紙箱，紙箱尺寸為610mm×380mm×360mm。

產(chǎn)品擺放要求為：箱與箱及箱與柜壁的間距28mm；箱與箱及箱與柜壁的間距50mm；箱與柜頂?shù)拈g距260mm。

滅菌工藝參數(shù)如下表：

按下圖熱分布方式放置熱電偶探頭，并將探頭包裝袋內(nèi)，按操作規(guī)程進(jìn)行滅菌，設(shè)定滅菌工藝52℃×8h，連續(xù)測(cè)定3批次（裝載位置不變），檢查并確認(rèn)滅菌器在滿載運(yùn)行時(shí)滅菌室內(nèi)的溫度均勻，保溫期內(nèi)最高、最低溫度與平均溫度的差值應(yīng)≤±10℃，冷點(diǎn)溫度>52℃。運(yùn)行測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下表。

2.5 生物挑戰(zhàn)性確認(rèn)

在做滿載熱穿透的同時(shí)，將35片生物指示劑一個(gè)生物指示劑生產(chǎn)，枯草桿菌的黑色芽胞變種（Atcc9372）其原始微生物含量為1.0×106cfu；）安放在產(chǎn)品相同的小包裝內(nèi)其分布方式參照滿載時(shí)溫度確認(rèn)布點(diǎn)圖。滅菌完畢，取出生物指示管，與一只對(duì)照管一起放置恒溫恒濕箱中，按生物指示劑使用說(shuō)明書(shū)中所規(guī)定的培養(yǎng)溫度（30-35℃）、培養(yǎng)時(shí)間（24-48小時(shí)）進(jìn)行操作。上述試驗(yàn)應(yīng)連續(xù)進(jìn)行三次，確認(rèn)滅菌過(guò)程的重現(xiàn)性。

生物指示劑培養(yǎng)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)滅菌的生物指示劑如果出現(xiàn)混濁及顏色改變，表明滅菌失??；如果保持原來(lái)的顏色表明滅菌效果達(dá)到。作為陽(yáng)性對(duì)照的生物指示劑，經(jīng)培養(yǎng)后顏色改變呈黃色并有混濁，如果以照沒(méi)有出現(xiàn)生工，認(rèn)為測(cè)試無(wú)效。

結(jié)論：通過(guò)三批次的產(chǎn)品滅菌工藝驗(yàn)證，滅菌后的生物指示劑全部為陰性，全周期的產(chǎn)品全部合格，現(xiàn)行的全周期滅菌工藝能夠確保產(chǎn)品的無(wú)菌要求。

3 結(jié)束語(yǔ)

文章主要做了全周期的環(huán)氧乙烷滅菌工藝的確認(rèn)，對(duì)于半周期的滅菌效果確認(rèn)和文章確認(rèn)的方法一樣，故沒(méi)有再累述；在環(huán)氧乙烷滅菌的過(guò)程中，其滅菌效果的影響因素較多，多數(shù)企業(yè)可能會(huì)考慮到環(huán)氧乙烷滅菌器的設(shè)備運(yùn)行，滴眼瓶的包裝形態(tài)等，但對(duì)于GMP角度來(lái)說(shuō)，工藝驗(yàn)證還應(yīng)當(dāng)包括了驗(yàn)證中的文件控制、計(jì)量?jī)x器確認(rèn)、生物指示劑、驗(yàn)證結(jié)果檢測(cè)的確認(rèn)等很多影響因素，對(duì)于這些眾多因素可通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)類型、風(fēng)險(xiǎn)大小以及采取的降低風(fēng)險(xiǎn)措施，從而更好的保證驗(yàn)證結(jié)果的合規(guī)性；滴眼瓶的環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程時(shí)，因開(kāi)展條件所限，環(huán)氧乙烷滅菌器內(nèi)的環(huán)氧乙烷實(shí)時(shí)濃度通過(guò)總體投入量來(lái)計(jì)算濃度，無(wú)法實(shí)現(xiàn)像凈化區(qū)內(nèi)在線粒子的在線[3]監(jiān)測(cè)。滴眼瓶的環(huán)氧乙烷滅菌后，產(chǎn)品上殘留的環(huán)氧乙烷衰減影響因素和衰減時(shí)間需要進(jìn)一步的進(jìn)行確認(rèn)。

參考文獻(xiàn)

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[2]GB18279-2000.環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制[S].

[3]沈強(qiáng)，等.潔凈室粒子監(jiān)測(cè)在線系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案探討[J].信息技術(shù)，2010.

作者簡(jiǎn)介：楊俊健（1982，1-），男，江蘇南通，本科學(xué)歷，藥師，研究方向：食品、藥品、醫(yī)療器械監(jiān)管。

王輝（1981，5-），男，江蘇宿遷，本科學(xué)歷，藥師，研究方向：藥品生產(chǎn)質(zhì)量研究。

章浩偉（1970，1-），男，上海，博士學(xué)歷，副教授，研究方向：醫(yī)療器械，臨床工程，中醫(yī)工程。