TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療不可切除的中晚期肝癌患者30例療效觀察

蔣水明等

【摘要】目的探討肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療中晚期肝癌的臨床療效。方法選取2010年1月至2013年6月行TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療的30例中晚期肝癌患者，術(shù)后定期隨訪，監(jiān)測肝功能、血清AFP變化，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)每4～6周對患者進行療效評價，定期行彩超及增強螺旋CT檢查，判定腫瘤治療效果。結(jié)果30例患者均順利完成TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療，術(shù)后無肝內(nèi)血腫、膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥。治療后2個月部分緩解8例，病情穩(wěn)定20例，總有效率為26.67%（8/30）。患者術(shù)前、術(shù)后1年、術(shù)后2年的Childpugh評分為差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）?；颊咝g(shù)后中位生存時間為27.9個月，術(shù)后1、2、3年累積生存率分別為97%、69%、25%。結(jié)論TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療中晚期肝癌是安全可行的，可提高腫瘤緩解率、患者生存率，是安全有效的姑息性治療方法。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌；肝動脈化療栓塞術(shù)；氟尿嘧啶植入劑

中圖分類號：R735.7 文獻標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.04.005

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of transarterial chemoembolization （TACE） combined with fluorouracil implants in intermediate or advanced liver cancer.Methods30 intermediate or advanced liver cancer patients who had received the treatment of TACE combined with fluorouracil implants during the period of January，2010 to June，2013 were selected as study objects.After the operation，a followup visit was conducted regularly to monitor liver function and AFP serum changes.Every four to six weeks，efficacy evaluation was carried on according to RECIST standard.In addition，color Doppler ultrasound and enhanced spiral CT scan were conducted regularly to evaluate the tumor treatment effect.Results All patients finished the treatment of TACE combined with fluorouracil implants without serious postoperative complications such as intrahepatic hematoma and abscess.Two months after the treatment，partial remission and stable disease were respectively obtained in 8 cases and 20 cases，and total effective rate was 26.67%（8/30）.Difference of ChildPugh scores before the operation，one year and two years after the operation was not statistically significant （P>0.05）.Middle survival time of the patients was 27.9 months，and the cumulative survival rate of one year，two and three years after the operation were 97%，69% and 25%，respectively.ConclusionTACE combined with fluorouracil implants is safe and viable in the treatment of intermediate or advanced liver cancer，and it is also a safe and effective palliative therapy in increasing the tumor remission rate and the survival rate.

【Key words】primary liver cancer；TAEC；fluorouracil implants

肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）為無法手術(shù)切除的中晚期肝癌的首選方法，但由于肝癌具有雙重血供，中心主要由肝動脈供血，周邊主要由門靜脈供血，且部分肝癌還存在肝外動脈供血，致使TACE難以完全中斷腫瘤血供，導(dǎo)致術(shù)后完全壞死率低。此外，TACE后血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達上調(diào)，促進腫瘤血管新生，導(dǎo)致肝動脈被阻斷后不久側(cè)支循環(huán)迅速建立，致使TACE短期能取得較好的療效，但多次、遠期療效并不理想。近年來氟尿嘧啶植入劑廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤治療。這種新型藥物植入瘤組織后表面速釋層迅速釋放抗癌藥，于短時間內(nèi)使藥物作用于整個瘤體，達到有效抑制腫瘤濃度，而緩釋部分持續(xù)釋放形成長時間的有效濃度殺滅腫瘤細胞。本研究觀察TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療中晚期肝癌的療效及安全性，旨在進一步探索不可切除的肝癌更有效的姑息性治療方法。

1資料與方法1.1一般資料選取2010年1月至2013年6月我院30例中晚期原發(fā)性肝癌患者。其中男18例，女12例；年齡35～64歲，平均（46±18）歲，合并不同程度肝硬化 （乙型肝炎后肝硬化29例，丙型肝炎后肝硬化1例），術(shù)前經(jīng)過保肝治療后所有患者術(shù)前ChildPugh分級均為A級或B級，患者均行TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療。

1.2病例入選與排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為中晚期肝癌患者；②患者心肺功能等一般情況較好，無肝臟以外其他轉(zhuǎn)移病灶；③根據(jù)病灶范圍病灶不可完全切除或完全切除后殘肝容積不夠；④無肝腎功能嚴(yán)重障礙、無門靜脈主干完全阻塞、腫瘤占據(jù)率<70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝功能嚴(yán)重障礙，大量腹水或重度肝硬化，肝功能屬ChildPugh C級；②凝血機能嚴(yán)重減退，且無法糾正；③白細胞<3000/mm3者；④門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主干完全阻塞，側(cè)支血管形成少；⑤癌腫呈彌漫性分布或占全肝70%或以上；⑥感染，如肝膿腫；⑦全身已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，估計治療不能延長患者生存期。

1.3治療方法采用Seldinger方法，經(jīng)股動脈穿刺插管，導(dǎo)管置于肝總動脈造影，在仔細分析造影片表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目及供血動脈后，超選擇插管至肝固有動脈，肝右、左動脈支或肝亞段動脈給予灌注化療?；煼桨高x用奧沙利鉑+氟尿嘧啶+表阿霉素或阿霉素。TACE治療，肝功能好轉(zhuǎn)后予以復(fù)查CT，根據(jù)碘油缺損區(qū)或少碘油沉積區(qū)的體積大小，在B超引導(dǎo)下，將穿刺針刺入病灶，將藥物植入碘油缺損區(qū)或少碘油沉積區(qū)腫瘤內(nèi)，植入完成，再次B超檢查確定治療效果及有無血腫形成。此后定期復(fù)查，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果（肝腫瘤病灶內(nèi)碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死程度，有無新病灶或有無新進展），決定是否再次行TACE治療或藥物植入。

1.4觀察項目術(shù)后定期隨訪，監(jiān)測肝功能、血清甲胎蛋白（AFP）變化，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)每4～6周對患者進行療效評價，定期行彩超及增強螺旋CT檢查，判定腫瘤治療效果。完全緩解（CR）為全部病灶完全消失；部分緩解（PR）為病灶最大垂直兩徑乘積縮小>50%，并維持4 周以上；病情穩(wěn)定（SD）為病灶最大垂直兩徑乘積縮小<50%或增大<25%；病情進展（PD）為病灶最大垂直兩徑乘積增大>25%或局部出現(xiàn)新病灶。緩解（RR）率（%）以CR+PR計算。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS18.0軟件包處理，數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，術(shù)前術(shù)后肝功能評分變化采用重復(fù)測量方差分析進行檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果2.1手術(shù)情況本組30例患者均順利完成TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療，術(shù)后無肝內(nèi)血腫、膿腫及腹腔出血、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，無一例手術(shù)死亡。25例患者行2次TACE治療，5例患者行3次TACE治療，6例患者行2次藥物植入。

2.2術(shù)后肝功能變化患者術(shù)前ChildPugh分級均為A級或B級，Childpugh評分為（6.3±0.9）分，術(shù)后1、2年Childpugh評分分別為（6.5±0.9）分、（68±1.0）分，雖較前升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F= 218，P= 0.1197）。

2.3術(shù)后腫瘤大小變化及生存率治療后2個月復(fù)查肝臟增強CT掃描，無一例完全緩解，部分緩解8例，病情穩(wěn)定20例，緩解率為2667%（8/30）?；颊咝g(shù)后中位生存時間為27.9個月，術(shù)后1、2、3年累積生存率分別為97%、69%、25%。見圖1。

3討論經(jīng)股動脈穿刺插管肝動脈灌注栓塞術(shù)（TACE）已成為無法手術(shù)切除的中晚期肝癌的首選治療方法。但TACE不能徹底殺死腫瘤細胞，達到腫瘤細胞的0級殺滅，其遠期療效并不理想，文獻報道TACE后患者5年生存率僅為6%～43%[1～4]。TACE難以將腫瘤血供完全栓塞，術(shù)后殘癌組織出現(xiàn)血管新生是影響TACE遠期療效的主要原因，此外，TACE在栓塞腫瘤營養(yǎng)動脈，使腫瘤組織缺氧壞死的同時，也導(dǎo)致VEGF表達上調(diào)，促進腫瘤血管新生，導(dǎo)致肝動脈被阻斷后不久側(cè)支循環(huán)迅速建立，子灶殘留，完全壞死率低。TACE后復(fù)查CT，大部分病人仍可見無碘油沉積區(qū)或少碘油沉積區(qū)，這些區(qū)域有大量的腫瘤細胞存活[5]。研究亦證實反復(fù)、多次TACE并不能明顯提高療效，還給患者帶來了負面效應(yīng)，如肝功能嚴(yán)重受損、增加血管創(chuàng)傷[6]。此外，還導(dǎo)致腫瘤細胞耐藥，致使TACE短期能夠取得較好的療效，但遠期療效并不理想。

近年來利用緩釋劑型建立起來的全新給藥技術(shù)，使藥物瘤內(nèi)局部植入術(shù)廣泛運用于胰腺癌、乳腺癌、胃腸及結(jié)直腸癌，其中氟尿嘧啶植入劑取得較好的效果[7～10]。其將藥物包埋于載體中，提高藥物穩(wěn)定性、延緩釋放速度，使藥物吸收變慢、作用延長、毒性降低。安虎杰等[11]報道經(jīng)皮肝瘤內(nèi)植入氟尿嘧啶植入劑治療肝癌安全有效。這種新型藥物釋放系統(tǒng)包括速釋和緩釋兩部分，我們對不可切除的中晚期肝癌患者予以TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療，在TACE后腫瘤細胞大量壞死，殘留的癌細胞本能地代償增殖，使G0期的細胞進入S期，將氟尿嘧啶植入劑直接注入無碘油沉積區(qū)或少碘油沉積區(qū)，其表面速釋層迅速釋放抗癌藥，于短時間內(nèi)使藥物作用于整個瘤體，并達到有效抑制腫瘤的濃度，在殘余癌細胞從G0期進入S期后，即刻將部分癌細胞予以殺滅。此后通過余下的緩釋部分持續(xù)釋放可形成長時間的有效濃度，能有效地殺滅腫瘤細胞，并克服了某些緩釋劑釋放藥物過于遲緩難以達到有效抑瘤濃度的情況，預(yù)防癌細胞因長期接觸低濃度藥物而產(chǎn)生多藥耐藥的現(xiàn)象。此外，我們認為TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療還可減少患者行TACE次數(shù)，避免了反復(fù)多次TACE對肝功能的損傷。

總之，氟尿嘧啶植入劑克服了傳統(tǒng)藥物抗腫瘤藥半衰期短、難以長時間維持有效濃度以及缺乏靶向性、全身毒副作用大、患者耐受性差等缺點，符合“三效”（高效、速效和長效）和“三小”（劑量小、毒性小和副作用小）要求[12，13]，TACE聯(lián)合氟尿嘧啶植入劑治療不可切除的中晚期肝癌是安全有效的姑息性治療方法。參考文獻[1] Kwon JW，Chung JW，Song SY，et al.Transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinomas in patients with celiac axis occlusion[J].J Vasc Interv Radiol，2002，13（7）：689694.

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