三種藥物預(yù)防靜脈血栓栓塞的成本—效果分析

劉偉靜　陳永法

摘 要：[目的]對(duì)利伐沙班、達(dá)比加群和依諾肝素用于預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥進(jìn)行成本-效果分析。[方法]構(gòu)建決策樹模型進(jìn)行成本-效果分析。[結(jié)果]利伐沙班方案組成本-效果比為16157元/QALY，達(dá)比加群方案組成本-效果比為16609元/QALY，增量成本效果比為124698元/QALY，依諾肝素方案組成本-效果比19785元/QALY，增量成本效果比為686979元/QALY，在140000元的閾值下，38.59%患者選擇利伐沙班方案，38.76%患者選擇達(dá)比加群方案，22.65%患者選擇依諾肝素方案。[結(jié)論]在預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換后靜脈血栓栓塞中達(dá)比加群的成本-效果略優(yōu)于利伐沙班，利伐沙班、達(dá)比加群成本-效果均優(yōu)于依諾肝素。

關(guān)鍵詞：決策樹；達(dá)比加群；利伐沙班；依諾肝素；靜脈血栓栓塞；成本-效果分析

中圖分類號(hào)：F27

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-3198（2015）10-0089-03

全關(guān)節(jié)置換術(shù)后應(yīng)該預(yù)防VTE已成為共識(shí)，但現(xiàn)有的臨床經(jīng)驗(yàn)理想的預(yù)防措施不明確。術(shù)后預(yù)防靜脈血栓栓塞措施的選擇應(yīng)該兼顧安全性和有效性，相關(guān)指南為人工全關(guān)節(jié)置換術(shù)提供了學(xué)術(shù)性指導(dǎo)意見，但并未明確提出最佳藥物。依諾肝素是目前臨床最常使用的一種低分子量肝素，被相關(guān)指南推薦為一線預(yù)防藥物；利伐沙班和達(dá)比加群作為抗凝血藥物的新選擇，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示其有一定的可行性和優(yōu)勢(shì)，但是價(jià)格相對(duì)較高。為了更合理的在臨床應(yīng)用過程中進(jìn)行選擇，本研究對(duì)三者進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，評(píng)估其成本-效果。

1 數(shù)據(jù)來源和分析方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

研究收集以下數(shù)據(jù)資料：（1）并VTE發(fā)癥的種類和發(fā)生率、死亡率、轉(zhuǎn)移概率；（2）住院和藥品的費(fèi)用以及與研究疾病有關(guān)的醫(yī)療費(fèi)用；（3）藥物的臨床有效性與安全性；（4）效用數(shù)據(jù)。本研究中疾病的發(fā)生率、死亡率、轉(zhuǎn)移概率等來自已有文獻(xiàn)報(bào)道的隨機(jī)臨床試驗(yàn)、觀察性研究、文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和流行病學(xué)調(diào)查；資源利用和單位成本數(shù)據(jù)主要來自我國醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)防、診斷、治療VTE以及相關(guān)并發(fā)癥的成本計(jì)算則依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》、國家物價(jià)局公布的醫(yī)療機(jī)構(gòu)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)。三種藥物的安全性和有效性數(shù)據(jù)源自已有文獻(xiàn)發(fā)表的多項(xiàng)臨床Ⅲ期研究結(jié)果。效用數(shù)據(jù)主要來自文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用EXCEL軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和相關(guān)概率值的計(jì)算。應(yīng)用Treeage Pro2008版決策樹分析軟件進(jìn)行模型模擬。

1.3 決策樹模型

本研究從支付者角度出發(fā)，利用決策樹模型對(duì)利伐沙班和達(dá)比加群、依諾肝素進(jìn)行成本-效果分析。

2 模型的構(gòu)建

2.1 模型中做出的假設(shè)

本研究從給藥開始到1年為研究時(shí)限，對(duì)決策樹模型結(jié)構(gòu)及模型的模擬進(jìn)行如下假設(shè)：（1）假設(shè)患者在全膝關(guān)節(jié)置換后初始健康狀態(tài)相同。（2）在三組預(yù)防方案中，只對(duì)臨床研究中最主要的并發(fā)癥，即大出血、VTE（包括有癥狀DVT、無癥狀DVT以及PE）以及并發(fā)癥的轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行研究。（3）假設(shè)住院時(shí)限為給藥時(shí)限。（4）假設(shè)檢查頻率為1次/天。（5）設(shè)定健康狀態(tài)時(shí)假設(shè)患者發(fā)生VTE后經(jīng)過治療有死亡和治療成功并存活兩種狀態(tài)，且治療成功后VTE一年內(nèi)不再復(fù)發(fā)。

2.2 三種預(yù)防方案的設(shè)計(jì)

（1）利伐沙班組：TKA手術(shù)后6-8h首次給藥，給藥時(shí)間為10-14d，利伐沙班10mg，每天1次，口服。

（2）達(dá)比加群組：TKA手術(shù)后1-4h首次給藥，給藥時(shí)間為11-14d，達(dá)比加群220mg，每天1次，口服。

（3）依諾肝素組：依諾肝素組于術(shù)前一晚首次靜脈注射40mg，每日1次，給藥時(shí)間為10-14d。

2.3 模型中的參數(shù)

本研究中，各事件轉(zhuǎn)移概率見表1，各方案成本見表2，效用值見表3。

3 結(jié)果與分析

3.1 基線分析

成本-效果圖見圖1。成本-效果具體分析表結(jié)果見表4。

根據(jù)成本-效果分析結(jié)果，利伐沙班成本為10640元，效果為0.6587 QALYs，成本-效果比為16157元/QALYs。與利伐沙班相比，達(dá)比加群方案增量效果為0.00275QALYs，增量成本為357元，增量成本效果比為124698元/QALYs。依諾肝素方案增量效果為-0.00288，增量成本為2376，最終增量成本效果比為686979。具體結(jié)果見表4。由結(jié)果可以看出，三種藥物進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞預(yù)防一年內(nèi)，利伐沙班方案成本低于達(dá)比加群，但效果卻不如達(dá)比加群；依諾肝素方案成本高于其它兩組方案，效果低于其它兩組方案。結(jié)果顯示，每獲得一個(gè)QALY消耗的成本來看利伐沙班<達(dá)比加群<依諾肝素。因此利伐沙班在預(yù)防全膝關(guān)節(jié)術(shù)后靜脈血栓栓塞具有更好的成本-效果。增量分析能夠?yàn)榛颊咛峁└嗟男畔?，選擇達(dá)比加群方案，每多獲得一個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年需要花費(fèi)124698元的成本，而依諾肝素方案需要花費(fèi)686978元。實(shí)際臨床中患者是存在很多個(gè)體差異的，同時(shí)不同患者的思想觀念、經(jīng)濟(jì)承受能力不同。根據(jù)增量分析的結(jié)果，對(duì)于健康水平要求較高且能夠承受較大經(jīng)濟(jì)壓力的患者，例如支付意愿達(dá)到或高于140000元可能選擇達(dá)比加群方案組，但是如果患者無法承受較高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，則可能選擇利伐沙班方案。

3.2 蒙特卡洛模擬

蒙特卡洛模擬中成本用Gamma分布來表示，Gamma分布的α和β值通過公式1和2來計(jì)算得到，mean代表均值。

α=（mean2）/（se2）（1）

β=（se2）/mean（2）

本研究中概率和效用值設(shè)為Beta分布。其中α和β值通過公式3和4計(jì)算得出。

α=mean（α+β）（3）

α+β=[mean（1-mean）/se2]-1（4）

3.2.1 成本與效果抽樣結(jié)果

對(duì)決策樹進(jìn)行蒙特卡洛模擬，成本與效果抽樣結(jié)果見表5。成本效果的標(biāo)準(zhǔn)差都較小，因此成本-效果比值也存在較小的抽樣誤差。

3.2.2 成本-效果可接受曲線

意愿支付值（Willingness to pay，WTP）設(shè)為140000元/QALY（3倍人均GDP，人均GDP參照2014年國家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的數(shù)據(jù)為46531元）。成本-效果可接受曲線見圖2，具體結(jié)果見表6。根據(jù)成本-效果可接受曲線的模擬結(jié)果，當(dāng)WTP為140000元時(shí)，患者方案選擇的結(jié)果為，約38.59%患者選擇利伐沙班方案，38.76%患者選擇達(dá)比加群方案，22.65%患者選擇依諾肝素方案。

3.2.3 成本-效果比散點(diǎn)圖

根據(jù)蒙特卡洛模擬結(jié)果，三組方案的成本-效果比散點(diǎn)圖如圖3～圖5。從散點(diǎn)圖可以看出，依諾肝素與利伐沙班和達(dá)比加群相比，具有較明顯的劣勢(shì)。

3.3 敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，相關(guān)效用值的改變以及成本的改變會(huì)對(duì)模型的結(jié)果造成一定的影響，但是整體來看模型對(duì)參數(shù)的變化穩(wěn)定性較好。目前由于利伐沙班和達(dá)比加群這兩種新藥尚在專利保護(hù)期，因此預(yù)防方案中新藥的價(jià)格都較高，使得很多患者都難以承受而放棄選擇這些藥物。但是隨著仿制藥的研發(fā)以及進(jìn)入市場(chǎng)，可能會(huì)使這些產(chǎn)品的價(jià)格有所下降。若達(dá)比加群和利伐沙班價(jià)格下降20%，則這兩種預(yù)防方案的平均成本將明顯降低。與依諾肝素相比，達(dá)比加群和利伐沙班的優(yōu)勢(shì)會(huì)更加明顯。

參考文獻(xiàn)

[1]邱貴興，戴魁戎等.骨科大手術(shù)后深靜脈血栓形成的專家建議[J].中華骨科雜志，2005，25（10）：636-640.

[2]裴福興.中國髖、膝關(guān)節(jié)置換的現(xiàn)狀及展望[DB/OL].http：//www.51jiuyi.cn/doctor/185731/article/120703.html.

[3]史旭波.新型口服抗凝藥預(yù)防骨科大手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的研究進(jìn)展[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志，2014，8（6）：813-816.

[4]Geerts WH，Heit JA，Clagett GP，et al.Prevention of venous thromboembolism Chest[J].2001，119（1）：132-175.

[5]Dagenais S，Caro J，Haldeman S.A systematic review of low back pain cost of illness studies in the United States and internationally[J].Spine，2008，8（1）：8-20.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì).中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志，2009，3（3）：380.

[7]No authors listed.Venous thromboembolism：reducing the risk of venous thromboembolism（deep vein thrombosis and pulmonary embolism）in inpatients undergoing surgery.National Institute for Health and Clinical Excellence 2007[EB/OL].http：//www.nice.org.uk/CG46.

[8]陳興寶，王彩云.利伐沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的成本-效果研究[J].藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2011，22（30）：2787-2790.