淺談藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的特點(diǎn)

陸春寧

摘 要：通過對(duì)藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證特點(diǎn)的了解，參考有關(guān)藥品生產(chǎn)控制和工藝驗(yàn)證方面的資料，對(duì)藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的基本內(nèi)容進(jìn)行分析，并且對(duì)藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的必要性和方法進(jìn)行了討論，對(duì)照文章的例子（藥品生產(chǎn)滅菌工藝驗(yàn)證）的基本環(huán)節(jié)和方法，分析出藥品工藝驗(yàn)證在藥品生產(chǎn)中的作用。關(guān)于生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，數(shù)據(jù)包括很多相關(guān)參數(shù)：例如時(shí)間、溫度、壓力等控制參數(shù)的記錄，所以需要通過對(duì)產(chǎn)品與工藝有關(guān)的技術(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總、歸納、分析，并對(duì)其進(jìn)行工藝驗(yàn)證，從而得出技術(shù)評(píng)價(jià)。而且因?yàn)樗幤飞a(chǎn)工藝驗(yàn)證是國家GMP管理規(guī)范的必須要求項(xiàng)目，國家法規(guī)也有明確的規(guī)定，所以說生產(chǎn)工藝驗(yàn)證是企業(yè)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的關(guān)鍵，因此保證和提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量核心內(nèi)容就是在藥品生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證這一環(huán)節(jié)。

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn) 工藝驗(yàn)證 驗(yàn)證要求 生產(chǎn)質(zhì)量 性能確認(rèn)

中圖分類號(hào)：TQ460.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672-3791（2015）11（b）-0088-02

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第七章確認(rèn)與驗(yàn)證第138～149條對(duì)驗(yàn)證有明確的法律要求。其中第138條：企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來確定。第149條：應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。所以說工藝驗(yàn)證是藥品生產(chǎn)企業(yè)重要的環(huán)節(jié)，關(guān)系到藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

1 驗(yàn)證的概念

1.1 驗(yàn)證

證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。

1.2 驗(yàn)證帶來的好處提高生產(chǎn)率

（1）降低產(chǎn)品不合格率；（2）減少返工；（3）減少生產(chǎn)過程中的檢驗(yàn)工作；（4）減少成品的檢驗(yàn)工作；（5）降低客戶投訴的發(fā)生；（6）工藝過程中出現(xiàn)的偏差能夠迅速得到調(diào)查；（7）工藝生產(chǎn)技術(shù)能被更快轉(zhuǎn)借；（8）生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備維修保養(yǎng)較為方便；（9）提高人員對(duì)過程的了解程度；（10）產(chǎn)品質(zhì)量得到有效控制。

1.3 驗(yàn)證方法的適用性選擇

1.3.1 回顧性驗(yàn)證

指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為基礎(chǔ)，旨在證實(shí)正常生產(chǎn)的工藝條件下適用性和可靠性的驗(yàn)證。（1）以積累的生產(chǎn)、檢驗(yàn)和其他相關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程、證實(shí)其控制條件的有效性；（2）應(yīng)具備的條件；（3）足夠連續(xù)合格的生產(chǎn)批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)；（4）批次數(shù)一般具有20個(gè)以上的數(shù)據(jù)；（5）有足以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的檢驗(yàn)結(jié)果，且檢驗(yàn)方法已經(jīng)過驗(yàn)證；（6）有完整的批記錄； （7）有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)的。

1.3.2 同步驗(yàn)證

指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝進(jìn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證。用實(shí)際運(yùn)行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依據(jù)，以此證明該工藝達(dá)到預(yù)期的要求特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。（1）對(duì)所驗(yàn)證的對(duì)象有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握的情況下采用；（2）采用同步驗(yàn)證應(yīng)具備的條件；（3）有經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，其靈敏度、選擇性等較好；（4）生產(chǎn)及監(jiān)控條件比較成熟，取樣計(jì)劃完善；（5）對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握。

2 例子：滅菌設(shè)備的驗(yàn)證

驗(yàn)證包括：（1）濕熱滅菌柜驗(yàn)證；（2）干熱滅菌柜驗(yàn)證；（3）滅菌隧道驗(yàn)證；（4）其他滅菌設(shè)施驗(yàn)證。

2.1 濕熱滅菌柜確認(rèn)

GMP規(guī)范和藥典的規(guī)定（滅菌時(shí)間、溫度、F0）如下。

熱穩(wěn)定性產(chǎn)品（過度殺滅）：美國產(chǎn)品滅菌工藝的F0值不低于12 min，歐盟121℃×15 min，可菜用其他方式，但效果等同。熱敏感性樣品：控制產(chǎn)品在滅菌前段帶菌量，產(chǎn)品滅菌工藝的F0不低于8 min。

2.2 熱力滅菌的基本規(guī)律

在一定溫度下微生物的數(shù)量的對(duì)數(shù)值和滅菌時(shí)間的線性關(guān)系。（見圖1）

F0的定義：F0是指在某特定溫度下所產(chǎn)生的滅菌效果與在121.1 ℃下相等時(shí)所需要的滅菌時(shí)間。其意義：（1）用于評(píng)價(jià)熱滅菌工藝對(duì)微生物的殺滅效果；（2）可用于比較不同溫度下的滅菌效果；（3）可用生物學(xué)方法測定。F0=D121.1×（LgN0-LgNt）（生物學(xué)）。

2.3 生物指示劑驗(yàn)證

2.3.1 過度殺滅工藝

（1）選擇與滅菌條件（工藝、對(duì)象及程序）相適應(yīng)的生物指示劑（B.stearthermophilus ATC 7953 被視為標(biāo)準(zhǔn)菌株D121.1= 1.5 min，單位數(shù)量10-5～10-6個(gè)孢子）；（2）生物指示劑與溫度探頭并列在同一位置（10～20支）；（3）按規(guī)定條件培養(yǎng)生物指示劑； （4）對(duì)生物指示劑用培養(yǎng)基進(jìn)行促生長檢查；（5）進(jìn)行陽性對(duì)照試驗(yàn)；（6）所有經(jīng)受挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)的樣品均呈陰性。

2.3.2 非過度殺滅工藝

（1）選擇與滅菌條件（工藝、對(duì)象及程序）相適應(yīng)的生物指示劑；（2）生物指示劑的耐熱性；（3）不得低于孢子在相應(yīng)產(chǎn)品中的耐熱性；（4）不得低于產(chǎn)品中污染菌的耐熱性；（5）用于每次挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)的所有BI批號(hào)必須一致；（6）生物指示劑的接種量計(jì)算。

2.4 性能確認(rèn)—— PQ

2.4.1 重要測試項(xiàng)目

（1）對(duì)于每一種裝載重復(fù)3次；（2）空腔體溫度分布；（3）最小裝載的溫度分布；（4）最大裝載的溫度分布；（5）中間裝載的溫度分布（根據(jù)實(shí)際情況）；（6）微生物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)。

2.4.2 性能的測試

泄漏率的測試（定期進(jìn)行）。

2.5 滅菌驗(yàn)證的一些要求

（1）對(duì)于大容量的瓶子，熱電偶在瓶子中的位置必須進(jìn)行確認(rèn)；（2）如果采用替代物質(zhì)進(jìn)行PQ，必須進(jìn)行替代品和正式品等同性測試；（3）必須確定產(chǎn)品滅菌的接受標(biāo)準(zhǔn)F0的范圍；（4）對(duì)于收集的數(shù)據(jù)，必須進(jìn)行及時(shí)分析、總結(jié)。

2.6 滅菌柜的再驗(yàn)證

（1）滅菌程序和裝載發(fā)生變化后，必須進(jìn)行再驗(yàn)證；（2）滅菌柜使用一定周期后，必須對(duì)程序和裝載進(jìn)行再次確認(rèn)，通常為一年；（3）再驗(yàn)證的策略是列出程序和裝載的列表，有選擇地對(duì)關(guān)鍵裝載進(jìn)行再驗(yàn)證。

2.7 最后結(jié)果是：Z值濕熱 取10，干熱 取20，除熱原 取54

3 工藝驗(yàn)證要求

3.1 條件要求

（1）工藝應(yīng)經(jīng)受惡劣條件的挑戰(zhàn)，以證明工藝的實(shí)用性。惡劣條件應(yīng)該是實(shí)際中能發(fā)生的情況；（2）一些惡劣條件或者挑戰(zhàn)性實(shí)驗(yàn)應(yīng)在實(shí)驗(yàn)前的實(shí)驗(yàn)條件下完成，或者在OQ/PQ階段完成；（3）用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法確定最差條件；（4）所有品種和規(guī)格必須進(jìn)行驗(yàn)證；（5）驗(yàn)證批次量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有等同行。

3.2 取樣要求

一般采取加強(qiáng)取樣點(diǎn)方式，應(yīng)至少涵蓋將來例行檢查而且可接受的標(biāo)準(zhǔn)必須是：清晰明了，可操作性強(qiáng)，條理清楚，相關(guān)性強(qiáng)。驗(yàn)證報(bào)告書必須明確包括誰進(jìn)行取樣，誰檢測樣品，誰匯報(bào)結(jié)果，誰撰寫相關(guān)報(bào)告（建議按照職責(zé)的不同建立相應(yīng)的職責(zé)權(quán)限）。

3.3 變更控制

驗(yàn)證所標(biāo)明的只是驗(yàn)證當(dāng)時(shí)的一種狀態(tài)，驗(yàn)證狀態(tài)的保持需要通過變更控制來實(shí)現(xiàn)。驗(yàn)證狀態(tài)的改變一般作為變更控制的一部分進(jìn)行評(píng)估，如有規(guī)范的變更控制及產(chǎn)品評(píng)價(jià)則不需要再驗(yàn)證。

3.4 再驗(yàn)證

一般使用的頻率比較低，僅僅適用于一些成熟產(chǎn)品發(fā)生以下情況時(shí)需要進(jìn)行再驗(yàn)證。重復(fù)發(fā)生的無原因的產(chǎn)品質(zhì)量偏差，在回顧性總結(jié)文件中發(fā)現(xiàn)的不良趨勢(shì)。通常以信息回顧的形式體現(xiàn)，回顧范圍包括分析數(shù)據(jù)、工藝參數(shù)、設(shè)備情況。

4 結(jié)語

通過對(duì)藥品工藝驗(yàn)證的分析，使人們了解藥品驗(yàn)證在藥品生產(chǎn)行業(yè)中的重要性，幫助管理人員充分認(rèn)識(shí)藥品驗(yàn)證的重要性，實(shí)現(xiàn)合理的資源分配。通過對(duì)藥品生產(chǎn)滅菌工藝驗(yàn)證的基本環(huán)節(jié)和方法的了解，分析藥品工藝驗(yàn)證在藥品生產(chǎn)中的基本作用，實(shí)現(xiàn)GMP理念對(duì)藥品驗(yàn)證的基本要求，實(shí)現(xiàn)提高質(zhì)量的最終目的，保正藥品行業(yè)產(chǎn)品的健康發(fā)展，并且最大限度地保護(hù)了廣大患者的利益。

參考文獻(xiàn)

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南—無菌藥品[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局執(zhí)業(yè)藥師資格考試認(rèn)證中心.藥學(xué)專業(yè)知識(shí)二[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局執(zhí)業(yè)藥師資格考試認(rèn)證中心.藥事管理與法規(guī)[M].7版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[4] 中華人民共和國新版藥品GMP—— 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄（2010年修訂）[S].