原發(fā)性高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平分析及葉酸的干預(yù)作用

付麗萍 羅秀英

●論著

原發(fā)性高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平分析及葉酸的干預(yù)作用

付麗萍 羅秀英

目的探討原發(fā)性高血壓合并血漿同型半胱氨酸（Hcy）增高者葉酸對(duì)血壓的影響。方法收集我院門診原發(fā)性高血壓患者600例。采用循環(huán)酶法測(cè)定血漿Hcy水平，根據(jù)Hcy水平將觀察組分為高Hcy者及Hcy正常者，均給予葉酸治療，4周、24周后再次檢測(cè)Hcy及動(dòng)態(tài)血壓。結(jié)果高Hcy者456例，Hcy正常者144例。高Hcy者患者經(jīng)葉酸治療4周、24周，Hcy水平、24 h平均動(dòng)脈收縮壓、24 h平均動(dòng)脈舒張壓、夜間平均收縮壓、夜間平均舒張壓均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），Hcy正常者經(jīng)葉酸治療后血壓無明顯動(dòng)態(tài)改變。結(jié)論高血壓合并高Hcy血癥患者，葉酸治療有助于降低血壓。

同型半胱氨酸；原發(fā)性高血壓；葉酸

研究表明高血壓患者的血漿同型半胱氨酸（Hcy）水平顯著高于正常人群。高Hcy血癥作為心腦血管疾病發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與高血壓等產(chǎn)生協(xié)同作用,可加重高血壓對(duì)血管的損害,進(jìn)而發(fā)生心、腦、腎并發(fā)癥[1]。以往對(duì)Hcy與冠心病及腦血管病之間的關(guān)系研究較多，近年來，許多流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平升高是高血壓的重要危險(xiǎn)因素之一[2]。因此，在高血壓及心腦血管患者中進(jìn)行血漿Hcy檢測(cè)，是高血壓及心腦血管疾病診斷獨(dú)特、有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。本研究觀察比較原發(fā)性高血壓患者和血壓正常的健康自愿者的血漿Hcy水平，探討葉酸對(duì)其的干預(yù)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集2011年10月至2013年1月我院門診就診的高血壓患者及健康體檢者，從中選取經(jīng)24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)確診為原發(fā)性高血壓患者（均符合WHO及國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)）600例作為觀察組，其中男性300例，女性300例，年齡30～75（48.5±9.5）歲，所有患者入選前已服用2種以上降壓藥物半年以上，血壓分級(jí)仍在2級(jí)以上。根據(jù)第1次血液檢測(cè)結(jié)果將觀察組分為高Hcy者和Hcy正常者；兩組均在原降血壓藥物治療的基礎(chǔ)上加用葉酸片（天津力生制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字15220H021）10mg 3/d治療。另選擇同時(shí)期健康體檢者600例為對(duì)照組，其中男性300例，女性300例，年齡30～70（40.5±7.5）歲。入選病例的排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）3個(gè)月內(nèi)曾患急性心肌梗死、心力衰竭、嚴(yán)重心律失?；蚰X血管意外；（2）精神病或意識(shí)障礙不能配合者；（3）孕婦和哺乳期婦女；（4）肝腎功能嚴(yán)重障礙；（5）合并糖尿病、腦卒中、冠心病、肥胖和痛風(fēng)等相關(guān)疾病者；（6）繼發(fā)性高血壓；（7）吸煙、飲酒者；（8）1個(gè)月內(nèi)服用葉酸、維生素B6、維生素B12等藥物者。觀察組和對(duì)照組患者年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血漿Hcy檢測(cè)所有研究對(duì)象均于入選次日清晨空腹時(shí)采血1次，觀察組患者于葉酸治療8周、24周后各于清晨空腹時(shí)采血1次。所有采血均經(jīng)肘靜脈抽取靜脈血約3ml置于含EDTA-K2抗凝采血管中，反復(fù)混勻后，置離心機(jī)內(nèi)以3 000轉(zhuǎn)/ min的轉(zhuǎn)速離心處理15min分離出血漿備用。采用循環(huán)酶法檢測(cè)上述血漿樣本中Hcy水平。Hcy酶學(xué)試劑盒購(gòu)自于寧波瑞源生物科技有限公司，使用貝克曼－庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的DXC800全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行測(cè)定，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。＞50μmol/L用8.5%鹽水稀釋后測(cè)定，結(jié)果乘以稀釋倍數(shù)。正常健康人空腹血漿Hcy水平參考范圍應(yīng)為0～9μmol/L，＞10μmol/L者即為高Hcy血癥[1]。

1.2.2 24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)觀察組于入組前及服用葉酸治療8周、24周后各檢測(cè)1次；采用美國(guó)太空實(shí)驗(yàn)室90217型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，白天（6：00～22：00）每隔30min自動(dòng)充氣測(cè)血壓1次，夜間（22：00～6：00）每隔60min自動(dòng)充氣測(cè)血壓1次，記錄每次收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）；24h內(nèi)有效監(jiān)測(cè)次數(shù)＞共測(cè)得次數(shù)的80%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SAS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組Hcy水平比較觀察組伴有高Hcy血癥456例（76%），其中男性267例（89%）、女性189例（63%），Hcy水平（52.85±26.97）μmol/L。對(duì)照組伴有Hcy血癥9例（1.5%），其中男性3例（1%）、女性6例（2%），Hcy水平（6.65±1.71）μmol/L，兩組高Hcy血癥比例及Hcy水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。

2.2 觀察組治療前后患者血Hcy水平比較見表1。

表1 觀察組治療血Hcy水平比較（μmol/L）

由表1可見，高Hcy者經(jīng)葉酸治療后8周血Hcy開始下降，24周后Hcy基本恢復(fù)至正常水平，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。Hcy正常者治療后與治療前比較血Hcy無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 觀察組治療后動(dòng)態(tài)血壓比較見表2。

表2 觀察組治療后動(dòng)態(tài)血壓比較（mmHg）

由表2可見，高Hcy者經(jīng)葉酸治療后4周血壓下降，24周后血壓基本正常，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）；Hcy正常者經(jīng)葉酸治療后血壓無明顯動(dòng)態(tài)改變，與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

Hcy是一種含硫氨基酸，在體內(nèi)由甲硫氨酸轉(zhuǎn)甲基后生成，是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的正常代謝產(chǎn)物，是能量代謝和許多需甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物。1969年McCully[3]從尸檢中發(fā)現(xiàn)2例存在著廣泛的動(dòng)脈粥樣硬化和血栓患兒的血漿Hcy濃度超過正常人幾十倍，從此人們開始關(guān)注高Hcy血癥對(duì)心血管疾病的影響。血漿中Hcy有3種形式：Hcy、Hcy二硫化物和Hcy-半胱氨酸[4]。血漿中游離和結(jié)合Hcy之和為總Hcy，也就是通常所指的總Hcy濃度。正常成人血漿Hcy濃度大約為5～10μmol/L。Hcy在體內(nèi)主要有3條代謝途徑[5]：（1）甲基化途徑：Hcy在二甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）的作用下，以維生素B12為輔助因子，以甲基四氫葉酸為甲基供體，甲基化生成蛋氨酸；（2）轉(zhuǎn)硫化途徑：Hcy與絲氨酸在胱硫酸-β-合成酶（CBS）催化下，以維生素B6作為輔酶，縮合成γ-胱硫醚，最后以半胱氨酸作為產(chǎn)物，并進(jìn)一步被代謝為硫酸鹽分泌入尿液中排泄；（3）Hcy直接釋放到細(xì)胞外液。高血壓患者的血漿Hcy水平顯著高于正常人群，高Hcy血癥作為心腦血管疾病發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與高血壓等產(chǎn)生協(xié)同作用，加重高血壓對(duì)血管的損害,進(jìn)而容易發(fā)生心、腦、腎并發(fā)癥[6]。研究表明Hcy水平＞18μmo1/L患者高血壓的危險(xiǎn)性幾乎可以增加3倍。高Hcy可損傷阻力血管和容量血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，并使內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子（EDRF）產(chǎn)生減少，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化致使血管阻力增高引起血壓升高,因此目前認(rèn)為Hcy是引起血壓升高及血管重構(gòu)的病理生理基礎(chǔ)。

因此，凡是伴有高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓，即可定義為“H型”高血壓。我國(guó)成年高血壓患者中伴有高Hcy者約占75%（男性占91%，女性占60%）[7]，我們的研究結(jié)果基本與我國(guó)高Hcy水平相一致（觀察組伴有Hcy血癥占76%，其中男性占89%、女性占63%）。流行病學(xué)調(diào)查表明[8]，我國(guó)高血壓人群的總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）明顯低于美國(guó),但Hcy水平則較國(guó)人群高出約50%。這些危險(xiǎn)因素的差異將導(dǎo)致中、美兩國(guó)在心血管發(fā)病方面呈現(xiàn)不同特點(diǎn)（美國(guó)以冠心病為主，中國(guó)以卒中為主）的主要原因之一。因此，“H型”高血壓對(duì)我國(guó)卒中的預(yù)防可能具有特殊意義?！癏型”高血壓強(qiáng)調(diào)高血壓與高Hcy對(duì)心腦血管的雙重危害，對(duì)于H型高血壓治療應(yīng)雙重治療，需降壓同時(shí)降低高Hcy水平，而我國(guó)目前用于降低Hcy水平的藥物及研究均較少，具有降血壓及降Hcy雙重作用的降血壓藥物依那普利葉酸片在大部分城市均未上市。因此本研究在降血壓藥物治療的基礎(chǔ)上，加用葉酸片治療，探討降血壓藥物基礎(chǔ)上加用葉酸片達(dá)到降壓同時(shí)降低高Hcy治療的可行性。研究結(jié)果提示：高Hcy者經(jīng)葉酸治療后8周血Hcy開始下降，24周后Hcy基本恢復(fù)至正常水平，與治療前比較具有明顯動(dòng)態(tài)改變，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Hcy正常者與治療前比較血Hcy無明顯動(dòng)態(tài)改變；同時(shí)高Hcy者經(jīng)葉酸治療后8周血壓開始下降，24周后血壓基本達(dá)標(biāo)，與治療前比較具有明顯降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Hcy正常者血壓無明顯動(dòng)態(tài)改變。這與我國(guó)目前的一些相關(guān)研究一致，提示應(yīng)用葉酸聯(lián)合降血壓藥物可提高降血壓效果，使合并高Hcy血癥高血壓患者血壓盡快達(dá)標(biāo)，降低高血壓與高Hcy對(duì)心腦血管的雙重危害。

總之，研究證實(shí)經(jīng)葉酸聯(lián)合降血壓藥物治療可提高降血壓效果，促進(jìn)患者血壓盡快達(dá)標(biāo)，可在臨床工作中推廣應(yīng)用。

[1]那開憲,余平,張桂云.應(yīng)重視同型半胱氨酸血癥與高血壓的關(guān)系[J].中國(guó)臨床醫(yī)生2010,38（1）∶3-5.

[2]王國(guó)慶,康愛英.動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者血HCY的變化[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2005,26（5）∶449-450．

[3]Mccully K S.Vascular pathology of homocysteinemia:implications for the pat-hogenesis of arteriosclerosis[J].Am J Pathol,1969,56（1）∶111-128.

[4]Fischer P A,Dominguez G N,Cuniberti L A,et al.Hyperhomocysteinemia induces renal hemo-dynamic dysfunction:is nitric oxide involved[J]?JAmSocNephro1,2003,14：653-660.

[5]Robinson K.Homoeysteine and vascular disease[J].Far Heart J,2002, 23（19）∶1482-1484.

[6]Schnyder G,Roffi M,Pin R,et al.Decreased rateof coronary restenosis aft-er lowering of plasma homocysterine levels[J].N Eur J Med,2001, 345（19）∶1593-1600.

[7]李建平,霍勇,劉平,等.馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2007,39∶614-618.

[8]Jema I A,Ward E,Hao Y,et al.Trends in the leading causes of death in theUnited States,1970-2002[J].JAMA,2005,294∶1255-1259.

The effect of folic acid therapy on blood pressure in hypertensive patients with high plasma homocysteineFU Liping，LUO

Xiuying.Department of Cardiology，the First People’s Hospital of Jiande in Zhejiang Province，Hangzhou 311600，China

LUO Xiuying,E-mail:273123477@qq.com

ObjectiveTo investigate the effect of folic acid therapy on blood pressure in hypertensive patients with high plasma homocysteine level.Methods600 hypertensive outpatients were enrolled and divided into high homocysteine group and normal homocysteine group based on plasma homocysteine level measured by enzymatic cycling method.All patients were treated with folic acid.Plasma homocysteine concentration and ambulatory blood pressure were measured at 4 and 24 weeks later.Results456 hypertensive patients had high homocysteine level and 144 had normal homocysteine level.After folic acid treatment,the plasma homocysteine level,24 h mean arterial systolic pressure,24 h mean arterial diastolic pressure,mean nighttime systolic pressure and mean nighttime diastolic pressure at 4 and 24 weeks,were significantly decreased in high homocysteine group(all P＜0.01)but not in normal homocysteine group.ConclusionFolic acid treatment may be beneficial to reduce blood pressure in hypertensive patients with high homocysteine level.

Homocysteine;Primary hypertension;Folic acid

2014-07-01）

（本文編輯：楊麗）

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研基金項(xiàng)目（2011ZYC-A49）

311600浙江省建德市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

羅秀英，E-mail：273123477@qq.com