時鐘節(jié)律對腸癌術(shù)后胃腸功能的影響及可能的機制

倪劍武谷志飛胡一迪蔡文品蔣柳明張學政

時鐘節(jié)律對腸癌術(shù)后胃腸功能的影響及可能的機制

倪劍武1谷志飛1胡一迪1蔡文品1蔣柳明2張學政2

目的 觀察一天中不同時間進行腸道手術(shù)對患者術(shù)后胃腸功能恢復和炎癥反應(yīng)的影響，并探討褪黑素在其中的作用。方法 選擇75例擇期開腹行結(jié)直腸癌根治術(shù)患者，根據(jù)手術(shù)開始時間分為三組，CT1（8：00～14：00）和CT2組（14：00～20：00）患者各30例，CT3組（20：00～2：00）患者15例，三組患者均選擇全憑靜脈麻醉。在圍術(shù)期不同時點抽取患者外周血檢測褪黑素、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，同時觀察患者術(shù)后胃腸道功能恢復情況及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果 CT3組患者麻醉前即刻褪黑素水平比手術(shù)即日晨8點明顯升高［（23.46±4.13）pg/mL比（16.73±3.77）pg/mL，P＜0.05］，且明顯高于CT1組［（16.30±3.73）pg/mL］及CT2組［（15.75±3.54）pg/mL］麻醉前即刻（P＜0.05）；CT3組術(shù)后肛門排氣時間［（73.2±6.3）h］、排便時間［（95.6±8.3）h］、胃液引流量［（452.3±93.7）mL］均明顯高于CT1組［（66.7±5.6）h、（8.75±7.4）h、（310.4±78.9）mL］及CT2組［（65.3±6.2）h、（86.7±6.8）h、（307.5±80.1）mL］（P＜0.05），CT3組術(shù)后感染發(fā)生率明顯高于CT1組及CT2組（53.3%比16.7%、20.0%，P＜0.05）；CT3組患者術(shù)后1、3天的CRP、IL-6、TNF-α水平明顯高于CT1組及CT2組［術(shù)后1天CRP：（95.6±16.9）mg/L比（78.8±16.4）mg/L、（80.3±15.7）mg/L；IL-6：（124.7±26.9）pg/L比（104.5±24.3）pg/L、（107.5±22.8）pg/L；TNF-α：（379.8±94.6）pg/L比（317.5±83.1）pg/L、（313.2±86.4）pg/L。術(shù)后3天CRP：（78.8±15.4）mg/L比（66.3± 12.9）mg/L、（67.6±13.5）mg/L；IL-6：（106.3±22.5）pg/L比（92.7±20.4）pg/L、（93.2±21.0）pg/L；TNF-α：（294.3±78.7）pg/L比（244.9±72.0）pg/L、（245.7±71.6）pg/L，P＜0.05］。結(jié)論 同一天中不同時間進行腸癌手術(shù)會影響手術(shù)預后，晚上進行的腸道手術(shù)術(shù)后炎癥反應(yīng)較強，術(shù)后胃腸功能恢復較慢，術(shù)后感染發(fā)生率較高，其原因可能與褪黑素對時鐘節(jié)律的調(diào)節(jié)有關(guān)。

腸癌；手術(shù)時間；胃腸功能；時鐘節(jié)律；褪黑素；炎癥反應(yīng)

大型醫(yī)療機構(gòu)由于手術(shù)量大，許多擇期手術(shù)安排在一天中的不同時間進行。研究表明，人體內(nèi)激素的分泌、炎癥因子的表達、生化代謝等生理過程都呈晝夜節(jié)律變化[1]，稱為時鐘節(jié)律，這些節(jié)律的變化影響人體正常生理功能及病理生理變化。我們的預實驗表明在一天中不同時間進行外科手術(shù)會影響手術(shù)預后，其機制可能與時鐘節(jié)律有關(guān)。本研究觀察同一天中不同時間進行腸道手術(shù)對患者術(shù)后胃腸功能恢復和炎癥反應(yīng)的影響，并初步探討褪黑素可能參與的調(diào)控作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年11月—2014年11月?lián)衿陂_腹行結(jié)腸癌、直腸癌根治術(shù)（miles手術(shù)除外)患者75例，其中男45例，女30例，美國麻醉醫(yī)生協(xié)會（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級，平均年齡59歲（55～68歲），體質(zhì)量45～73kg，身高153～178cm。根據(jù)手術(shù)開始時間的不同分為三組：CT1組（8：00～14：00）、CT2組（14：00～20：00）、CT3組（20：00～2：00）。三組一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，所有患者簽署知情同意書。

表1 兩組一般情況比較（例，±s）

表1 兩組一般情況比較（例，±s）

注：手術(shù)開始時間：CT1組：8：00～14：00；CT2組：14：00～20：00；CT3組：20：00～2：00；下同

250.2±65.0 262.0±63.5 245.0±70.5 CT1組CT2組CT3組30 30 15 58.7±5.2 59.2±4.9 58.5±5.0 19/11 17/13 9/6 60.0±8.5 59.3±7.4 60.5±7.9 12/18 11/19 5/10 119.3±11.0 121.5±10.7 118.6±12.2

1.2 排除標準 嚴重心、肝、腎等重要臟器功能不全患者；術(shù)前有神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；因非常規(guī)原因明顯延長手術(shù)時間或術(shù)后需維持機械通氣患者；術(shù)前有梗阻性嘔吐、急性炎癥，術(shù)后由于出血、吻合口漏等手術(shù)因素而再次急診手術(shù)。

1.3 麻醉方法 所有患者無術(shù)前用藥，入室后開放外周靜脈后靜脈注射咪唑安定2mg和長托寧0.5mg，常規(guī)監(jiān)測心電圖（EKG）、無創(chuàng)血壓（NIBP）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SPO2）。局麻下行右頸內(nèi)靜脈穿刺置管及左橈動脈穿刺置管，分別供輸液、采集血標本及監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓（IBP）所用。所有患者均選擇全憑靜脈麻醉，依次靜脈注射異丙酚1～2mg/ kg，舒芬太尼5μg/kg，維庫溴銨0.1mg/kg行麻醉誘導，氣管插管后接麻醉機行機械通氣，吸入100%純氧，設(shè)定呼吸頻率12～14次/min，潮氣量8～10mL/kg，吸呼比為1∶2，維持呼氣末二氧化碳濃度（PETCO2）30～35mmHg。術(shù)中異丙酚和瑞芬太尼靶控輸注（TCI）（靶濃度分別設(shè)定為2～3μg/mL和4ng/mL）維持麻醉，間斷追加維庫溴銨0.04mg/kg維持肌松，術(shù)中兩組患者均用腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)護儀（美國Aspect）監(jiān)測麻醉深度（數(shù)值控制在40～60之間）。術(shù)中維持血流動力學穩(wěn)定，控制患者血壓波動范圍在術(shù)前基礎(chǔ)值的±25%以內(nèi)，術(shù)畢以新斯的明和阿托品拮抗殘余肌松作用，患者完全清醒后拔除氣管導管，術(shù)后兩組患者均使用舒芬太尼復合氟比洛芬脂進行術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）兩天。

1.4 監(jiān)測指標 手術(shù)即日早晨8點、麻醉開始前即刻分別抽取患者外周血，放射免疫法（RIA）檢測血漿褪黑素水平；于手術(shù)即日及術(shù)后1天、3天、7天早晨8點分別抽取患者外周血，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血漿白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），免疫比濁法檢測血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）。觀察兩組患者術(shù)后胃腸道功能恢復情況、術(shù)后前3天胃液引流總量及術(shù)后惡心嘔吐、感染、吻合口瘺等并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（±s） 表示，組間比較采用完全隨機設(shè)計資料的方差分析，并采用SNK-q檢驗或Dunnett-t檢驗進行多重比較；計數(shù)資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗或秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組手術(shù)前褪黑素水平比較 手術(shù)即日早晨8點三組褪黑素水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在麻醉前即刻，CT1組和CT2組褪黑素水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），CT3組褪黑素水平明顯高于CT1及CT2組（P均＜0.05）；與手術(shù)即日早晨8點比較，CT3組麻醉前即刻褪黑素水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組手術(shù)前褪黑素水平比較（pg/mL，±s）

表2 三組手術(shù)前褪黑素水平比較（pg/mL，±s）

注：與同組術(shù)晨比較，*P＜0.05；與CT1組、CT2組比較，▲P＜0.05

組別CT1 CT2 CT3例數(shù)30 30 15手術(shù)即日晨8點16.56±3.84 16.28±3.35 16.73±3.77麻醉前即刻16.30±3.73 15.75±3.54 23.46±4.13*▲

2.2 三組術(shù)后胃腸道功能恢復情況及并發(fā)癥發(fā)生率比較 CT1組和CT2組術(shù)后肛門排氣時間、排便時間、胃管引流量的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；CT3組術(shù)后肛門排氣時間、排便時間、胃液引流量均明顯高于CT1及CT2組（P均＜0.05）；CT1組和CT2組術(shù)后感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），CT3組術(shù)后感染發(fā)生率明顯高于CT1、CT2組（P均＜0.05）；三組吻合口瘺發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 三組術(shù)后胃腸功能恢復情況和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較（±s）

表3 三組術(shù)后胃腸功能恢復情況和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較（±s）

注：與CT1組、CT2組比較，▲P＜0.05

組別CT1 CT2 CT3例數(shù)30 30 15排氣時間（h）66.7±5.6 65.3±6.2 73.2±6.3▲排便時間（h）87.5±7.4 86.7±6.8 95.6±8.3▲胃液引流量（mL）310.4±78.9 307.5±80.1 452.3±93.7▲吻合口瘺［例（%）］1（3.3）2（6.7）2（13.3）術(shù)后感染［例（%）］5（16.7）6（20.0）8（53.3）▲

2.3 三組圍術(shù)期炎癥反應(yīng)指標比較 手術(shù)即日和術(shù)后7天，三組CRP、IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術(shù)后1、3天，CT1組和CT2組CRP、IL-6、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），CT3組CRP、IL-6、TNF-α水平明顯高于CT1及CT2組（P均＜0.05）；與手術(shù)即日比較，術(shù)后1、3、7天，三組CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯升高（P均＜0.05）。見表4。

表4 三組圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)指標比較（±s）

表4 三組圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)指標比較（±s）

注：與同組手術(shù)即日比較,*P＜0.05；與CT1組、CT2組比較，▲P＜0.05；CRP：C反應(yīng)蛋白；IL-6：白介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

指標CRP（mg/L）IL-6（pg/L）TNF-α（pg/L）組別CT1組CT2組CT3組CT1組CT2組CT3組CT1組CT2組CT3組例數(shù)30 30 15 30 30 15 30 30 15手術(shù)即日5.2±2.1 5.2±2.2 5.3±2.1 46.3±14.7 45.8±14.3 45.6±15.0 178.0±65.6 182.6±68.9 177.4±67.1術(shù)后1天78.8±16.4* 80.3±15.7* 95.6±16.9*▲104.5±24.3* 107.5±22.8* 124.7±26.9*▲313.2±86.4* 317.5±83.1* 379.8±94.6*▲術(shù)后3天66.3±12.9* 67.6±13.5* 78.8±15.4*▲92.7±20.4* 93.2±21.0* 106.3±22.5*▲244.9±72.0* 245.7±71.6* 294.3±78.7*▲術(shù)后7天9.6±3.7* 9.8±3.4* 10.5±3.8* 65.9±17.8* 66.5±18.2* 68.3±18.4* 219.4±69.7* 218.8±70.3* 225.7±73.6*

3 討 論

腹部手術(shù)后胃腸道動力都會有不同程度的減弱，一般小腸動力在術(shù)后24h恢復，胃動力在24～48h內(nèi)恢復，結(jié)腸動力在48～72h恢復[2]，凡超過此時間胃腸功能未恢復及其帶來的一系列的癥狀、體征則稱之為腹部手術(shù)后胃腸道功能障礙。研究[3]表明，炎癥反應(yīng)在腹部手術(shù)后胃腸道功能障礙的發(fā)生中扮演著重要的角色。手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激產(chǎn)生的炎性介質(zhì)（如IL-6）可滲入胃腸平滑肌細胞層，操縱腸道啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)，使肥大細胞脫顆粒，肥大細胞分泌的介質(zhì)和管腔抗原興奮巨噬細胞，使其分泌細胞因子（如TNF-α）和趨化因子，趨化中性粒細胞浸入胃腸肌層，這些炎癥浸潤不僅損傷所浸潤的胃腸道還可通過抑制交感神經(jīng)通路使整個胃腸道運動功能下降，從而延遲手術(shù)創(chuàng)口愈合及胃腸道功能恢復[4]。術(shù)后過強的炎癥反應(yīng)還會削弱機體的免疫功能，會對機體造成一定程度的損害，導致圍術(shù)期的并發(fā)癥增加，影響患者疾病的轉(zhuǎn)歸和預后[5]。

本研究選擇開腹行結(jié)直腸癌根治術(shù)患者，根據(jù)手術(shù)開始時間的不同分為三組，研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時間相對較早的CT1組和CT2組患者術(shù)后肛門排氣時間、排便時間、胃管胃液引流量無明顯差異（P＞0.05），而夜間手術(shù)的CT3組患者術(shù)后肛門排氣時間、排便時間、胃管胃液引流量均明顯大于CT1及CT2組患者（P＜0.05），提示CT3組患者術(shù)后胃腸道功能恢復時間明顯長于其他兩組。CT1組和CT2組患者術(shù)后感染發(fā)生率無明顯區(qū)別（P＞0.05），而CT3組患者術(shù)后感染發(fā)生率明顯高于其他兩組（P＜0.05）。CT3組患者術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率也高于其他兩組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可能與病例過少有關(guān)。為進一步尋找CT3組患者與其他兩組術(shù)后胃腸功能恢復及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率不同的原因，對三組患者圍術(shù)期外周血CRP、IL-6、TNF-α濃度進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組患者炎癥因子水平在術(shù)前無明顯區(qū)別，術(shù)后由于手術(shù)創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)導致三組患者炎癥因子水平均明顯升高[6]，其中術(shù)后1、3天，CT3組患者的CRP、IL-6、TNF-α水平明顯高于CT1及CT2組患者（P＜0.05），提示CT3組患者術(shù)后發(fā)生的炎癥反應(yīng)明顯強于其他兩組，這與前面CT3組患者術(shù)后胃腸道功能恢復時間及術(shù)后感染發(fā)生率高于其他兩組相一致。

時間生物學認為時鐘節(jié)律在機體生理和病理調(diào)控方面具有重要意義，協(xié)調(diào)著所有生命的生理和病理過程[7]。大量臨床及實驗室資料證實，應(yīng)用時間治療學制定合理給藥方案，對提高藥物療效，降低副作用，具有重要的臨床價值[8]。Blinise等[9]研究表明，在血液透析患者當中，上午透析治療組比下午組生存率明顯增加，其原因可能是下午透析患者機體內(nèi)的生化交換效率低于上午透析患者。Wright等[10]研究發(fā)現(xiàn)，同一天不同時間實施麻醉后發(fā)生的麻醉并發(fā)癥不同，認為這可能與患者機體在不同時間激素水平、炎癥因子等的表達不同有關(guān)。作為一種時間生物學激素，松果體分泌褪黑素具有明顯的晝夜節(jié)律，夜間分泌逐漸增加，凌晨左右達峰，白天回到基線水平[11]。褪黑素的晝夜節(jié)律變化將外界的白晝交替與人體的生理功能聯(lián)系在一起，比如激素的分泌、炎性因子的表達、生化代謝等都會呈現(xiàn)明顯的生物節(jié)律變化，從而影響著疾病的轉(zhuǎn)歸[12]。本研究發(fā)現(xiàn)CT1和CT2組患者術(shù)前褪黑素無明顯差別，CT3組患者褪黑素水平高于其他兩組（P＜0.05），這與CT3組患者術(shù)后胃腸道功能恢復時間和術(shù)后炎癥反應(yīng)和感染發(fā)生率均明顯高于其他兩組相一致。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，在一天中不同時間進行手術(shù)會影響手術(shù)預后，晚上進行的腸道手術(shù)術(shù)后炎癥反應(yīng)較強，術(shù)后胃腸道功能恢復較慢，術(shù)后感染發(fā)生率較高，其原因可能與褪黑素對生物節(jié)律的調(diào)節(jié)有關(guān),至于褪黑素如何對炎性因子的表達進行調(diào)控有待在以后的工作中進一步研究。

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（收稿：2014-12-21 修回：2014-12-26）

Effect of Circadian Rhythm on Gastrointestinal Function after Colorectal Cancer Surgery and the PossibleM echanism

NI Jianwu1,GU Zhifei1,HU Yidi1,CAIWenpin1,JIANG Liuming2,ZHANG Xuezheng2.1 Department of Anesthesiology,Wenzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine,Wenzhou(325000),China;2 Department of Anesthesiology,the First Hospital affiliated to Wenzhou Medical University,Wenzhou(325000),China

Objective To investigate the effect of circadian rhythm on recovery of gastrointestinal function and inflammatory reaction after surgery for colorectal cancer at different time in one day,and to explore the role of melatonin in it.M ethods A total of 75 patients undergoing selective surgery for colorectal cancer were enrolled. They were divided into CT1（8：00～14：00）group（n=30）,CT2（14：00～20：00）group（n=30）,and CT3（20：00～2：00）group（n=15）according to the operation time.All patients underwent total intravenous anesthesia.The levels of melatonin,C reactive protein（CRP）,interleukin-6（IL-6）,tumor necrosis factor alpha（TNF-α）in peripheral blood of patients were detected at different perioperative time points.The recovery of gastrointestinal function and the incidence of complications were observed after operation.Results Melatonin levels immediately before anesthesia in CT3 group were significantly higher than those at 8：00 of operation day（23.46±4.13pg/mL vs 16.73±3.77pg/mL,P＜0.05）and those immediately before anesthesia in other two groups（CT1：16.30±3.73pg/mL;CT2：15.75±3.54pg/mL; all P＜0.05）.Anal exhaust time（73.2±6.3h）,time of defecation（95.6±8.3h）,gastric drainage volume（452.3±93.7mL）of patients in CT3 group were significantly longer or larger than those in other two groups[CT1：66.7±5.6h,8.75± 7.4h,310.4±78.9mL;CT2：65.3±6.2h,86.7±6.8h,307.5±80.1mL;all P＜0.05].In CT3 group,the incidence of infection（53.3%vs 16.7%,20.0%,P＜0.05）and the levels of CRP,IL-6,TNF-αof patients on postoperative day 1 and day 3 were significantly higher than that in other two group（Day 1 CRP：95.6±16.9mg/L vs 78.8±16.4mg/L, 80.3±15.7mg/L;Day 1 IL-6：124.7±26.9pg/L vs 10.5±24.3pg/L,107.5±22.8pg/L;Day 1 TNF-α：379.8±94.6pg/L vs 317.5±83.1pg/L,313.2±86.4pg/L;Day 3 CRP：78.8±15.4mg/L vs 66.3±12.9mg/L,67.6±13.5mg/L;Day 3 IL-6：106.3± 22.5pg/L vs 92.7±20.4pg/L,93.2±21.0pg/L;Day 3 TNF-α：294.3±78.7pg/L vs 244.9±72.0pg/L,245.7±71.6pg/L;all P＜0.05）. Conclusion The operation time of colorectal cancer surgery will affect the prognosis of patients.Undergoing the surgery at night will cause stronger inflammation reaction and delay the recovery of gastrointestinal function and have higher incidence of complications.These effect may be related to the regulation of circadian rhythm by melatonin.

Colorectal cancer;Operation time;Gastrointestinal function;Circadian rhythm;Melatonin;Inflammation reaction

浙江省溫州市科技計劃項目（No.Y20140340）

1浙江省溫州市中醫(yī)院麻醉科（溫州 325000）；2溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院麻醉科（溫州 325000）

倪劍武，Tel：13706658995