雙黃連注射劑致27例患者死亡文獻(xiàn)分析

熊運(yùn)珍，雷招寶（豐城市人民醫(yī)院藥劑科，江西 豐城 331100）

雙黃連注射劑臨床應(yīng)用廣泛，其藥品不良反應(yīng)/事件(ADR/ADE)報(bào)道較多，有致死亡的報(bào)告[1]。筆者現(xiàn)檢索國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)收載的關(guān)于雙黃連注射劑致死的病例報(bào)告，旨在為臨床安全使用中藥注射劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“雙黃連”“死亡”“致死”“休克”“過(guò)敏反應(yīng)”“嚴(yán)重”等為檢索詞進(jìn)行搭配組合，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1979－2013年）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)（1998－2013年）中雙黃連注射劑致死病例報(bào)告，并下載病例報(bào)告原文。

1.2 統(tǒng)計(jì)與分析方法

納入標(biāo)準(zhǔn):患者性別、年齡、原患疾病、給藥途徑、用藥劑量、聯(lián)合用藥、死亡結(jié)論等資料較完整的病例報(bào)告。剔除標(biāo)準(zhǔn):綜述文獻(xiàn)和重復(fù)病例報(bào)告。統(tǒng)計(jì)納入病例報(bào)告中患者的性別、年齡、原患疾病、藥物與食物過(guò)敏史、給藥途徑、用藥劑量、聯(lián)合用藥品種、用藥與死亡地點(diǎn)、ADR/ADE發(fā)生與死亡時(shí)間、死亡診斷、死亡前臨床癥狀與體征等。然后對(duì)引起死亡的原因或危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

2 結(jié)果[2-5]

2.1 性別與年齡分布

雙黃連注射劑致27例患者死亡的病例中，患者性別與年齡分布見(jiàn)表1。

表1 死亡病例性別與年齡分布Tab 1 Age and gender distribution of death case

2.2 原患疾病與過(guò)敏史

由于個(gè)別患者患有多種疾病，故統(tǒng)計(jì)的原患疾病超過(guò)27例/次，具體為感冒7例，上呼吸道感染6例，發(fā)熱咳嗽、扁桃腺炎、支氣管炎各3例，病毒性腮腺炎、慢性咽炎、肺氣腫、腸道感染、肺源性心臟病、冠心病及診斷不明確（呼吸急促、頭痛、口干）各1例，原患疾病未交待3例。未報(bào)告藥物與食物過(guò)敏史22例，無(wú)藥物與食物過(guò)敏史2例，有青霉素過(guò)敏史2例，有多種藥物（品種不明）過(guò)敏史1例。

2.3 給藥途徑、用藥劑量、稀釋溶劑與滴注速度

27例均為靜脈滴注給藥。給藥劑量:0.6 g 1例，1.2 g 4例，2.0 g 1例，2.4 g 2例，3.0 g 1例，12 ml 1例，20 ml 5例，40 ml 5例，60 ml 4例，80 ml 1例，劑量不明2例。稀釋溶劑:5%葡萄糖注射液100～500 ml 14例，10%葡萄糖注射液100～250 ml 2例，0.9%氯化鈉注射液100～500 ml 3例，葡萄糖氯化鈉注射液100～250 ml 2例，溶劑不明6例。滴注速度:30滴/min 2例，40滴/min 1例，60滴/min 2例，75滴/min 1例，其余未交待滴注速度。

2.4 聯(lián)合用藥

與稀釋溶劑單獨(dú)應(yīng)用15例，22例存在混合或先后聯(lián)合用藥情況。混合或先后使用的藥物統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

2.5 用藥與死亡地點(diǎn)、ADR發(fā)生與死亡時(shí)間

用藥地點(diǎn):家中1例，私人診所12例，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院4例，二級(jí)醫(yī)院3例，三級(jí)醫(yī)院2例，用藥地點(diǎn)不明5例。死亡地點(diǎn):送醫(yī)院途中2例，私人診所5例，鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院3例，廠礦醫(yī)院1例，二級(jí)醫(yī)院7例，三級(jí)醫(yī)院3例，死亡地點(diǎn)不明6例。ADR發(fā)生與死亡時(shí)間見(jiàn)表3。

2.6 臨床癥狀、體征與死亡原因

患者死之前的臨床癥狀與體征表現(xiàn)多樣化，但以過(guò)敏性休克的臨床表現(xiàn)為主。死亡原因:過(guò)敏性休克22例，冠心病性猝死1例，心肌梗死發(fā)作1例，未給出死亡結(jié)論3例。由于患者以死于私人診所、鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院、送醫(yī)院途中、地點(diǎn)不明者居多（16例），故部分患者死亡前的臨床癥狀與體征描述不全。報(bào)告中描述超過(guò)4次的臨床癥狀和體征有:口唇（面）發(fā)紺13例，抽搐8例，呼吸困難13例，呼吸急促4例，冷汗（大汗淋漓）4例，意識(shí)喪失 9例，血壓下降[降至 0或＜80/50 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa）]12例，嘔吐4例，心悸4例，心慌5例，寒戰(zhàn)（發(fā)冷）5例，面色蒼白7例，脈搏≥100次/min 5例。

表2 混合或先后使用的藥物統(tǒng)計(jì)Tab 2 Statistics of mixed or successively used drugs

表3 ADR發(fā)生與死亡時(shí)間分布Tab 3 Time of occurrence and death distribution ofADR

5例進(jìn)行了尸體解剖和組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)多器官及組織黏膜出血點(diǎn)，肺、肝、腎、腦等重要臟器充血、出血、水腫，支氣管和細(xì)支氣管內(nèi)黏液性分泌物堵塞，肺、胃腸、脾、腎間質(zhì)等有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，1例檢測(cè)血清免疫球蛋白E（IgE）水平312 IU/ml（參考值0～100 IU/ml）[6-10]。

3 討論[11-18]

3.1 死亡原因或危險(xiǎn)因素分析

分析認(rèn)為，死亡與患者性別、年齡、給藥途徑和用藥劑量（按照每kg體質(zhì)量1 ml或60 mg[1]計(jì)算，僅4例兒童存在過(guò)量使用的情況[2，11]，但并未在藥物全部進(jìn)入體內(nèi)以后發(fā)生過(guò)敏性休克）等關(guān)系不大，但在用藥人群與適應(yīng)證、稀釋溶劑的選擇、聯(lián)合用藥、搶救措施以及藥品管理等方面存在不少問(wèn)題。

3.1.1 用藥人群與適應(yīng)證選擇方面存在問(wèn)題 基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)師一般習(xí)慣對(duì)感冒、上呼吸道感染使用雙黃連注射劑，而不對(duì)患者進(jìn)行辨證施治。雙黃連注射劑對(duì)風(fēng)寒感冒者忌用，對(duì)脾胃虛寒及過(guò)敏體質(zhì)者慎用[1]。對(duì)雙黃連注射劑有過(guò)敏史者、高敏體質(zhì)或?qū)ν惍a(chǎn)品有嚴(yán)重過(guò)敏史者、嚴(yán)重心功能不全者禁用[1-2]。本文2例有青霉素過(guò)敏史者、3例支氣管炎[12]患者（過(guò)敏體質(zhì)）使用了雙黃連注射劑[6，10]，肺氣腫[17]、腸道感染[18]、肺源性心臟病[18]、冠心病[18]及診斷不明確（呼吸急促、頭痛、口干）[18]的患者等使用雙黃連注射劑就值得商榷。

3.1.2 聯(lián)合用藥方面存在問(wèn)題 雙黃連注射劑使用說(shuō)明書(shū)在注意事項(xiàng)中指出:本品應(yīng)單獨(dú)使用，嚴(yán)禁與其他藥物混合配伍使用。并明確指出，雙黃連注射劑不能與氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、頭孢曲松、維生素C、利巴韋林等藥物配伍使用。但統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)有雙黃連注射劑與青霉素[9]、清開(kāi)靈注射液[10]、頭孢拉定、頭孢曲松、利巴韋林等混合靜脈滴注[17]。特別是與青霉素、清開(kāi)靈注射液這種高致過(guò)敏性休克的藥物混合靜脈滴注更是禁忌。生脈注射液、克林霉素、17-復(fù)方氨基比林、柴胡注射液、復(fù)方氨基酸注射液等均是高致過(guò)敏性藥物，聯(lián)合應(yīng)用存在安全隱患，因此雙黃連注射劑應(yīng)盡量避免與這些藥物聯(lián)合使用。

3.1.3 稀釋溶劑的選擇存在問(wèn)題 雙黃連注射劑使用說(shuō)明書(shū)推薦的最佳稀釋溶劑的pH值為6～8，使用pH值低于4.0的5%～10%葡萄糖注射液稀釋時(shí)易產(chǎn)生渾濁或沉淀，故禁止使用。建議用0.9%氯化鈉注射液稀釋。與復(fù)方葡萄糖注射液同用，雙黃連注射劑療效降低。筆者發(fā)現(xiàn)，雙黃連注射劑使用0.9%氯化鈉注射液作為稀釋溶劑者僅3例，而使用含葡萄糖的注射液作為稀釋溶劑的多達(dá)18例。這是今后臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)特別要注意的問(wèn)題。

3.1.4 基層醫(yī)務(wù)人員處理嚴(yán)重ADR的能力嚴(yán)重不足 統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，患者死于私人診所、鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院、送醫(yī)院途中、地點(diǎn)不明者居多（16例），說(shuō)明私人診所醫(yī)師、患者及其家屬在處理嚴(yán)重ADR（特別是過(guò)敏性休克搶救）方面缺乏經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品及設(shè)備嚴(yán)重不足?；颊哂盟幒蟀l(fā)生過(guò)敏性休克應(yīng)就地爭(zhēng)分奪秒地進(jìn)行搶救，否則將失去搶救最佳時(shí)機(jī)[18]，即使送至二級(jí)或三級(jí)醫(yī)院也無(wú)回天之力（死于二、三級(jí)以上醫(yī)院的患者多達(dá)10例）。1例患者在發(fā)生過(guò)敏性休克以后盡管進(jìn)行了心肺復(fù)蘇，但沒(méi)有注射腎上腺素、地塞米松等藥物，致使患者死亡[17]。是不懂搶救藥物的使用還是缺乏搶救藥物？值得深思。更有1例患者由于私人診所醫(yī)師違反醫(yī)療常規(guī)，竟在患者家中給患者靜脈滴注雙黃連注射劑，然后離開(kāi)，致使患兒出現(xiàn)過(guò)敏性休克后家長(zhǎng)不知如何處置，結(jié)果死于送醫(yī)院途中[11]。有的患者出現(xiàn)過(guò)敏性休克后早期救治不充分，在送至鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院的30 min以內(nèi)未實(shí)施進(jìn)一步的有效救治，致使患者出現(xiàn)心臟驟停[16]。

3.1.5 藥品監(jiān)管方面存在問(wèn)題 衛(wèi)生行政部門(mén)和藥品監(jiān)管部門(mén)針對(duì)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員（特別是鄉(xiāng)村醫(yī)師）的培訓(xùn)與監(jiān)管不夠，對(duì)其是否備齊搶救藥源性過(guò)敏性休克的藥品和器械檢查不到位，致使其缺乏臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，處置ADR/ADE的能力明顯不足。

3.2 安全用藥建議

為保證患者安全使用雙黃連注射劑，特提幾點(diǎn)安全用藥建議供參考:（1）嚴(yán)格按雙黃連注射劑使用說(shuō)明書(shū)用藥，禁止非適應(yīng)證用藥，慎重選擇用藥人群，對(duì)該藥及同類制劑有過(guò)敏史者禁用，過(guò)敏體質(zhì)者慎用。（2）應(yīng)單獨(dú)靜脈滴注，不可與其他藥物混合靜脈滴注。（3）鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院及以下的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（私人診所、村衛(wèi)生所、小型工廠的醫(yī)務(wù)所和規(guī)模較小的社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)）不宜配備和使用雙黃連注射劑，因?yàn)檫@類機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)ADR/ADE處置能力明顯不足，搶救藥品及器械配備不全，設(shè)施與設(shè)備難以適應(yīng)搶救工作的要求。（4）使用雙黃連注射劑之前進(jìn)行皮膚過(guò)敏試驗(yàn)很有必要。（5）醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員（特別是護(hù)士）要加強(qiáng)對(duì)患者用藥后30 min以內(nèi)的觀察，發(fā)現(xiàn)情況及時(shí)報(bào)告，冷靜應(yīng)對(duì)。（6）衛(wèi)生行政部門(mén)和藥品監(jiān)管部門(mén)要加強(qiáng)雙黃連注射劑的管理，制訂出其臨床應(yīng)用規(guī)范，防止濫用。同時(shí)加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員安全用藥知識(shí)的培訓(xùn)，提高其應(yīng)對(duì)ADR/ADE的能力，保證患者的用藥安全。（7）一旦患者發(fā)生雙黃連注射劑所致的過(guò)敏性休克后，應(yīng)就地爭(zhēng)分奪秒地進(jìn)行搶救，如心肺復(fù)蘇、注射腎上腺素和地塞米松等，切不可隨意轉(zhuǎn)診，耽誤最佳搶救時(shí)機(jī)。

4 結(jié)語(yǔ)

近幾年來(lái)，醫(yī)藥工作者對(duì)雙黃連注射劑的ADR極為重視，報(bào)告也逐年增加。筆者分析發(fā)現(xiàn)，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對(duì)嚴(yán)重ADR突發(fā)事件的處置能力低下，不恰當(dāng)?shù)鼗旌响o脈滴注及聯(lián)合用藥，藥品監(jiān)管方面存在漏洞等是導(dǎo)致雙黃連注射劑致患者死亡的重要原因。因此，正確選擇用藥人群與用藥適應(yīng)證、單獨(dú)靜脈滴注、加強(qiáng)用藥觀察、就地規(guī)范救治以及嚴(yán)格規(guī)范的監(jiān)管是避免雙黃連注射劑致死亡發(fā)生的根本措施。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知:中藥卷[S].1版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:13-15.

[2]趙冬梅，呂鎮(zhèn)東.雙黃連致過(guò)敏性休克2例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，1994，13（1）:41.

[3]張國(guó)華，汪德文，陳懷芳.靜脈滴注雙黃連粉針劑引起過(guò)敏性休克尸檢1例[J].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，1996，11（4）:203.

[4]雷華國(guó).雙黃連注射液靜脈滴注致死1例[J].急診醫(yī)學(xué)，2000，9（6）:366.

[5]李桂英，王躍波.雙黃連粉針?biāo)幬镞^(guò)敏致死1例[J].中國(guó)藥事，2001，15（2）:143.

[6]谷蘭卿.雙黃連致過(guò)敏性休克死亡1例[J].臨沂醫(yī)專學(xué)報(bào)，2001，23（3）:221.

[7]陳志剛.靜脈滴注雙黃連注射液致休克死亡1例[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，25（1）:28.

[8]鄭增春，孫向梅.靜脈滴注雙黃連過(guò)敏致死1例[J].中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2002，9（3）:35.

[9]吳玉坤，付玉娟，陳艷霞.靜脈輸入雙黃連注射液誘發(fā)心肌梗死發(fā)作致死1例[J].中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2002，9（12）:41.

[10]杜一順，周健，侯胡玲，等.靜脈滴注清開(kāi)靈、雙黃連引起過(guò)敏性休克2例[J].中國(guó)法醫(yī)學(xué)雜志，2002，17（2）:84.

[11]鞠忠玲，趙小玲，羅德勁.雙黃連粉針劑致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)2例[J].山西中醫(yī)，2002，18（6）:41.

[12]艾尼，卡米力江.雙黃連注射液致過(guò)敏性休克3例[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2004，11（7）:817.

[13]尹愛(ài)群，王軍棟，安勤玲.雙黃連注射液不良反應(yīng)致死1例[J].中國(guó)藥事，2007，21（10）:864.

[14]于量.全國(guó)3名患者注射多多藥業(yè)雙黃連后死亡[N].錢(qián)江晚報(bào)，2009-09-19.

[15]吳佳瑞，張冰.雙黃連注射劑致過(guò)敏性休克流行病學(xué)特點(diǎn)[J].中成藥，2007，29（5）:638.

[16]劉新軍，張兆志，王玉紅，等.雙黃連過(guò)敏性休克致多臟器衰竭死亡1例[J].臨床薈萃，2010，25（18）:1644.

[17]董春雷，沈佳莉.頭孢拉定與雙黃連注射劑聯(lián)合應(yīng)用致患者死亡1例處方分析[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2010，22（7）:封3.

[18]張贊玲，閻敏，龍麗萍，等.雙黃連注射劑致嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件相關(guān)因素分析[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，20（11）:1704.