美國(guó)《孤兒藥法案》的變遷及啟示
——基于對(duì)中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研究

高山行，韓 晨

（西安交通大學(xué)管理學(xué)院，陜西西安 710049）

美國(guó)《孤兒藥法案》的變遷及啟示
——基于對(duì)中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的研究

高山行，韓 晨

（西安交通大學(xué)管理學(xué)院，陜西西安 710049）

運(yùn)用制度理論和現(xiàn)象分析法，探討了美國(guó)《孤兒藥法案》形成以及頒布30余年的變遷，重點(diǎn)分析了其立法調(diào)整過(guò)程以及制度環(huán)境對(duì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響；認(rèn)為其形成和變遷是一個(gè)三階段的社會(huì)化過(guò)程，與產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的制度環(huán)境能夠有效促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展；患者群體、聯(lián)邦政府和制藥企業(yè)分別在三個(gè)階段中扮演主導(dǎo)角色，文化－認(rèn)知性要素、規(guī)制性要素和規(guī)范性要素分別在三個(gè)階段的變遷中起到推動(dòng)作用；在結(jié)合中國(guó)實(shí)際的基礎(chǔ)上，提出有效促進(jìn)中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心是，既要緊抓制度環(huán)境建設(shè)，完善規(guī)制性要素，發(fā)揮其對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的法律支柱作用，還要強(qiáng)化文化－認(rèn)知性要素，夯實(shí)其積累基礎(chǔ)并提前防范，關(guān)注規(guī)范性要素，以調(diào)控產(chǎn)業(yè)良性發(fā)展。

美國(guó)；孤兒藥法案；制度理論；現(xiàn)象分析法；中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)

近年來(lái)，我國(guó)罕見(jiàn)病患者得到了越來(lái)越多的關(guān)注（如2014年流行的“冰桶挑戰(zhàn)賽”對(duì)于肌萎縮側(cè)索硬化癥①肌萎縮側(cè)索硬化癥發(fā)病率為十萬(wàn)分之二到十萬(wàn)分之五，和癌癥、艾滋病、白血病、類(lèi)風(fēng)濕一起被WTO列為全球五大絕癥?；颊叩年P(guān)注）。2013年，美國(guó)《孤兒藥法案》（Orphan Drug Act，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《法案》）頒布和國(guó)家罕見(jiàn)病組織（National Organization for Rare Disorders，NORD）成立30周年。這30年來(lái)，《法案》取得了超乎預(yù)想的成就，帶來(lái)了四個(gè)方面的變化：一是孤兒藥的注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量大幅度提高，累計(jì)3 279種藥品獲得孤兒藥資格認(rèn)定，489種孤兒藥成功上市［1］；二是孤兒藥成為“重磅炸彈”的潛力充分顯現(xiàn)；三是多國(guó)政府紛紛效仿美國(guó)以立法形式對(duì)孤兒藥加以促進(jìn)，如歐盟、新加坡、日本、澳大利亞等；四是跨國(guó)公司加大了對(duì)孤兒藥的研發(fā)投入［2］。

本文通過(guò)對(duì)《法案》形成及演化的研究，探索在無(wú)法通過(guò)市場(chǎng)機(jī)制自行運(yùn)轉(zhuǎn)、需要政府政策干預(yù)和制度設(shè)計(jì)來(lái)推動(dòng)其運(yùn)行的產(chǎn)業(yè)中，制度的形成和變遷過(guò)程，以期對(duì)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供參考。

一、制度理論概述

制度理論強(qiáng)調(diào)制度對(duì)于組織決策和組織行為的影響。斯科特將制度定義為：為社會(huì)生活提供穩(wěn)定性和意義的規(guī)制性、規(guī)范性和文化－認(rèn)知性要素，以及相關(guān)的活動(dòng)和資源，由符號(hào)性要素、社會(huì)活動(dòng)和物質(zhì)資源構(gòu)成的持久性的社會(huì)結(jié)構(gòu)［3］。規(guī)制性要素、規(guī)范性要素和文化－認(rèn)知性要素構(gòu)成了制度理論的三大支柱，它們以相互獨(dú)立或相互強(qiáng)化的方式，構(gòu)成一個(gè)強(qiáng)有力的社會(huì)框架［3］。

三大支柱在制度變遷過(guò)程中所產(chǎn)生的影響是不同的。在不同的階段，三種要素的地位和作用是差異化的，且會(huì)發(fā)生變化［4］。制度理論存在于世界系統(tǒng)、社會(huì)、組織場(chǎng)域、組織種群、組織以及組織亞系統(tǒng)六大層面。不同層次的制度是相互影響，相互制約的。上一層次的制度提供了下一層次制度的發(fā)展背景，而后者也對(duì)上一層次的制度產(chǎn)生作用，塑造其生存背景［5］。因此，研究制度變遷有必要將研究構(gòu)建在多個(gè)不同的層次上，對(duì)三大支柱和六大層次進(jìn)行交叉研究。

美國(guó)具有清晰的制度體系和價(jià)值觀系統(tǒng)，而《法案》的變遷過(guò)程也是國(guó)家立法的縮影。因此，制度理論尤其適用于研究《法案》的變遷。本文研究的是《法案》在與制度環(huán)境相互作用中的變遷歷程以及制度理論視角下該變遷產(chǎn)生的原因。從范式選擇的兩條軸線(xiàn)來(lái)看，一方面，《法案》的變遷是被其內(nèi)在秩序和規(guī)則所主導(dǎo)的，而不是雜亂無(wú)章、隨意劇烈的；另一方面，我們將《法案》變遷過(guò)程中各行為主體與三種關(guān)鍵制度因素相聯(lián)系，積極主動(dòng)地從《法案》這個(gè)規(guī)則和社會(huì)實(shí)體的產(chǎn)生、保持和演變的討論中，提煉出有關(guān)內(nèi)部秩序變遷的主觀思考。此外，《法案》變遷是一個(gè)復(fù)雜和具有多重面相的社會(huì)過(guò)程，與歷史和社會(huì)背景密切相關(guān)，且隨時(shí)間發(fā)生動(dòng)態(tài)演進(jìn)。因此，詮釋型范式最適用于本文的研究。

詮釋型范式中的現(xiàn)象分析法由伯格和盧克曼（Berger and Luckmann）［6］提出，強(qiáng)調(diào)主觀經(jīng)驗(yàn)是理解客觀現(xiàn)實(shí)的方式，通過(guò)對(duì)與主觀經(jīng)驗(yàn)相關(guān)的現(xiàn)象進(jìn)行系統(tǒng)回顧和分析，以達(dá)到歸納出事物演變背后機(jī)制和原因的目的［7］。現(xiàn)象研究關(guān)注驅(qū)動(dòng)因素、重大事件以及結(jié)果三部分，不受事物具體細(xì)節(jié)的拘束，因此特別適合面向復(fù)雜系統(tǒng)的研究。本文著眼于制度環(huán)境的發(fā)展和變化，以呈現(xiàn)、理解和歸納出《法案》的形成和變遷過(guò)程，因此適合采用現(xiàn)象分析法。我們首先對(duì)《法案》的內(nèi)容和影響做簡(jiǎn)要介紹；接下來(lái)將《法案》的演變劃分為三個(gè)階段，針對(duì)每一階段，采用現(xiàn)象分析法，歸納其變遷的驅(qū)動(dòng)因素、重大事件以及結(jié)果；隨后應(yīng)用制度理論，從聯(lián)邦政府、制藥企業(yè)和罕見(jiàn)病患者三級(jí)層面上，將變遷各階段的特征與制度理論的三種基礎(chǔ)要素相關(guān)聯(lián)，探討制度要素的演變及其作用；最后總結(jié)研究結(jié)果，并據(jù)此提出對(duì)于我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的啟示。

本文用于分析的資料來(lái)源于：（1）1983年至2014年，美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）出臺(tái)的針對(duì)孤兒藥的相關(guān)政策和文件；（2）醫(yī)療健康調(diào)研公司（EvaluatePharma）發(fā)布的2013和2014年孤兒藥報(bào)告；（3）鄧克爾（Dunkle）所著的《孤兒藥法案》30年回顧［8］；（4）全球法律信息數(shù)據(jù)庫(kù)（Lexis．com）中包含的有關(guān)美國(guó)孤兒藥的法規(guī)、案例、論文和著作等。多種資料來(lái)源相互補(bǔ)充相互驗(yàn)證，以確保資料的準(zhǔn)確性和可靠性。

二、美國(guó)《孤兒藥法案》的變遷歷程

孤兒藥（orphan drugs）是指用于預(yù)防、治療、診斷罕見(jiàn)病的藥物、疫苗、診斷試劑、醫(yī)療器械等［9］。目前已發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)病多達(dá)6 000到7 000種，占人類(lèi)疾病總數(shù)的10%［10］。孤兒藥問(wèn)題最早起源于美國(guó)。20世紀(jì)70年代，由于孤兒藥市場(chǎng)需求小、研發(fā)成本高，制藥企業(yè)往往難以通過(guò)市場(chǎng)機(jī)制收回成本，導(dǎo)致制藥企業(yè)研發(fā)積極性低，即使有新的藥物研制出來(lái)，也不愿意將其投放市場(chǎng)。為了鼓勵(lì)企業(yè)投資研發(fā)和生產(chǎn)，1983年1月4日，美國(guó)總統(tǒng)里根簽署《法案》，開(kāi)創(chuàng)了孤兒藥由政府支持的先河，成為美國(guó)罕見(jiàn)病用藥方面的基礎(chǔ)性法律。

《法案》規(guī)定，藥物目標(biāo)患者總數(shù)小于20萬(wàn)人的藥物為孤兒藥［11］。美國(guó)政府采取多種法律手段激勵(lì)企業(yè)研發(fā)：基金資助；協(xié)議幫助；課稅扣除；7年市場(chǎng)壟斷權(quán)；開(kāi)放性協(xié)議；快速審批通道等。這些政策激勵(lì)收獲頗豐。美國(guó)食品和藥物管理局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)中孤兒藥身份認(rèn)定和上市的數(shù)據(jù)顯示：截止目前，累計(jì)489種孤兒藥品種獲得批準(zhǔn)；而在1983年《法案》頒布以前，僅有38種孤兒藥通過(guò)審批。圖1顯示1983年到2014年獲得身份認(rèn)定和成功上市的孤兒藥數(shù)量①數(shù)據(jù)來(lái)源：美國(guó)食品和藥物管理局孤兒藥審批數(shù)據(jù)庫(kù)。http：／／www．a(chǎn)ccessdata．fda．gov／scripts／opdlisting／oopd／index．cfm．［1］，圖2顯示2000年至2020年孤兒藥銷(xiāo)售額以及孤兒藥占處方藥銷(xiāo)售額的比例（2014年后為預(yù)測(cè)值）②數(shù)據(jù)來(lái)源：醫(yī)療健康調(diào)研公司（EvaluatePharma）2014年孤兒藥研究報(bào)告。http：／／info．evaluategroup．com／rs／evaluatepharmaltd／images／2014OD．pdf．［12］。

根據(jù)聯(lián)邦政府、制藥企業(yè)以及罕見(jiàn)病患者群體在孤兒藥立法的形成和發(fā)展中所扮演的角色不同，我們將《法案》變遷的歷程分為三個(gè)階段，其中一些里程碑事件歸納見(jiàn)表1。

圖1 1983－2014年美國(guó)孤兒藥的上市和身份認(rèn)定情況

（一）第一階段：1983年以前

在這一階段，通過(guò)立法手段推動(dòng)孤兒藥研發(fā)以解決孤兒藥短缺問(wèn)題的思想處于萌芽階段，患者群體以各種方式推進(jìn)將孤兒藥納入立法范疇的進(jìn)程。

《法案》的建立是一個(gè)自下而上的過(guò)程，政府公職人員、民眾、媒體都參與其中。早在20世紀(jì)70年代，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）就已經(jīng)意識(shí)到鼓勵(lì)孤兒藥研發(fā)需要系統(tǒng)化有組織的協(xié)同行動(dòng)。但真正驅(qū)動(dòng)孤兒藥法案產(chǎn)生的是兩起孤兒藥短缺事件。

圖2 2000－2020年全球孤兒藥銷(xiāo)售額及其占處方藥銷(xiāo)售額的比例

表1 美國(guó)孤兒藥法律體系形成史

1．驅(qū)動(dòng)因素。1979年6月，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）布報(bào)告呼吁政府、企業(yè)和公眾關(guān)注目標(biāo)患者數(shù)量極少的藥品的研發(fā)和生產(chǎn)問(wèn)題。與此同時(shí)，圖雷特綜合征和亨丁頓舞蹈癥患者因藥品短缺，向美國(guó)當(dāng)時(shí)的貿(mào)易與能源委員會(huì)健康與環(huán)境分會(huì)主席韋克斯曼（Waxman）和堪薩斯州的參議員卡斯鮑姆（Kassebaum）尋求幫助。這兩起藥品短缺事件觸發(fā)了《法案》的建立，使政府決定正視孤兒藥市場(chǎng)狀況。

2．重大事件。1980年6月，韋克斯曼（Waxman）舉行面向罕見(jiàn)病群體的聽(tīng)證會(huì)，隨后對(duì)制藥企業(yè)、聯(lián)邦政府及其研究機(jī)構(gòu)、食品和藥物管理局（FDA）、科研院所等進(jìn)行大規(guī)模市場(chǎng)調(diào)查。結(jié)果顯示，當(dāng)時(shí)共有134個(gè)孤兒藥品種，其中47個(gè)品種被聯(lián)邦政府批準(zhǔn)，而僅有10個(gè)品種得以上市；非專(zhuān)利孤兒藥無(wú)法獲利；孤兒藥的臨床試驗(yàn)難度巨大［13］。韋克斯曼（Waxman）于1981年起草了促進(jìn)孤兒藥研發(fā)的草案（立法草案編號(hào)：H．R．5238），熱播節(jié)目“昆西（Quincy ME）”中罕見(jiàn)病患者的演出對(duì)該《法案》的通過(guò)起到很大的推動(dòng)作用。國(guó)家罕見(jiàn)疾病組織等社會(huì)組織對(duì)此進(jìn)行了廣泛宣傳，最終《法案》于1983年1月4日通過(guò)。此外，為了促進(jìn)罕見(jiàn)病的基礎(chǔ)研究，食品和藥物管理局（FDA）于1982年設(shè)立孤兒藥研發(fā)辦公室，統(tǒng)籌安排全國(guó)范圍的孤兒藥研發(fā)認(rèn)定工作。

3．結(jié)果。孤兒藥研發(fā)辦公室的設(shè)立以及《法案》的正式出臺(tái)，標(biāo)志著全美范圍內(nèi)孤兒藥和罕見(jiàn)病立法制度的建立。但是當(dāng)時(shí)《法案》的內(nèi)容極其簡(jiǎn)單：只針對(duì)少數(shù)疾?。ɡ绾嗤㈩D綜合征、魯·賈里格綜合征等），并不能完全涵蓋孤兒藥和罕見(jiàn)病的范疇；僅包括兩條激勵(lì)條款（臨床試驗(yàn)可獲得聯(lián)邦資助，自孤兒藥資格獲批之日起企業(yè)即擁有7年市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)）。

（二）第二階段：1983年至1989年

聯(lián)邦政府于1984年以后對(duì)《法案》進(jìn)行多次修訂。1990年以前，僅僅是針對(duì)《法案》疏漏之處的修訂，目的是使《法案》更加完善，以更好地激勵(lì)企業(yè)的積極性；而1990年以后，《法案》可能被濫用的風(fēng)險(xiǎn)逐步得到認(rèn)可。期間舉行多次聽(tīng)證會(huì)，試圖解決企業(yè)對(duì)于孤兒藥定價(jià)過(guò)高的問(wèn)題，雖然未曾通過(guò)，但卻給《法案》的修訂敲響了警鐘。因此，以1990年第一次探討高價(jià)孤兒藥問(wèn)題的聽(tīng)證會(huì)為界，1984至1989年為法案修訂的第二階段，1990年后為第三階段。

1．驅(qū)動(dòng)因素。第二階段是法案修訂的關(guān)鍵階段，法案出臺(tái)后所暴露出來(lái)的兩大問(wèn)題促使聯(lián)邦政府對(duì)法案不斷修訂和完善。第一，《法案》對(duì)于孤兒藥和罕見(jiàn)病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)不夠完善。1983年法案對(duì)孤兒藥的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。制藥企業(yè)只要提供證據(jù)證明某種藥品的收益遠(yuǎn)小于其研發(fā)成本，通過(guò)美國(guó)食品和藥物管理局審核后，無(wú)論其目標(biāo)人群規(guī)模如何，企業(yè)都可獲得資金資助和7年市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)。這一經(jīng)濟(jì)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)食品和藥物管理局和制藥企業(yè)的藥品評(píng)估和統(tǒng)計(jì)構(gòu)成了挑戰(zhàn)，也造成了不必要的人員浪費(fèi)。第二，孤兒藥7年市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)與藥品專(zhuān)利期不相容。1983年《法案》僅對(duì)《法案》生效前無(wú)法取得專(zhuān)利的孤兒藥提供7年市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)，但是對(duì)于部分已經(jīng)申請(qǐng)了專(zhuān)利的孤兒藥，由于研發(fā)周期長(zhǎng)，其專(zhuān)利在上市后不久甚至上市前就會(huì)失效，造成企業(yè)收益仍不能抵消其研發(fā)開(kāi)支。

2．重大事件。1984年初，赫氏（Hatch）建議對(duì)罕見(jiàn)病設(shè)定人群規(guī)模限制。同年3月在華盛頓舉行關(guān)于此修正案的聽(tīng)證會(huì)，美國(guó)食品和藥物管理局與國(guó)家罕見(jiàn)疾病組織進(jìn)行了激勵(lì)討論；隨后10月，《法案1984》（編號(hào)：公共法98～551）正式出臺(tái)，將罕見(jiàn)病的規(guī)模定為不足20萬(wàn)。1985年5月孤兒藥法案修訂案（H．R．2290）對(duì)于全部孤兒藥提供7年的市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)，無(wú)論專(zhuān)利狀態(tài)。1988年，孤兒藥必須先由企業(yè)按標(biāo)準(zhǔn)申請(qǐng)并獲得孤兒藥身份認(rèn)定，才可以獲批上市，并且在原有藥品范圍外，納入了生物制品、醫(yī)療器械和醫(yī)用食品，擴(kuò)大了孤兒藥的范疇。

3．結(jié)果。經(jīng)過(guò)多次修訂，《法案》基本得到固定，其內(nèi)容和條款能夠保證制藥企業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)孤兒藥有利可圖，極大地促進(jìn)了企業(yè)的研發(fā)積極性，確保了罕見(jiàn)病患者有藥可醫(yī)。

（三）第三階段：1990年以后

在繼續(xù)完善立法條款的同時(shí)，聯(lián)邦政府和患者對(duì)《法案》可能被濫用的風(fēng)險(xiǎn)得到初步理性認(rèn)識(shí)，試圖對(duì)《法案》中可能被濫用的條款進(jìn)行修訂，從而限制制藥企業(yè)因處于壟斷地位、對(duì)孤兒藥定價(jià)過(guò)高而獲得超額收益。

1．驅(qū)動(dòng)因素。第一，《法案》給予制藥企業(yè)7年市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)，卻沒(méi)有對(duì)孤兒藥定價(jià)做出限制，造成了壟斷。例如有些銷(xiāo)量不大的藥物卻因?yàn)槭袌?chǎng)獨(dú)占，企業(yè)可以把其價(jià)格定得很高，企業(yè)的實(shí)際收益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其研發(fā)投入。比如生長(zhǎng)激素，每個(gè)病人的花銷(xiāo)在1到3萬(wàn)美元之間，年銷(xiāo)售額高接近2億美元，而實(shí)際研發(fā)費(fèi)用只有兩三千萬(wàn)。第二，有的藥物對(duì)多種罕見(jiàn)病起作用，實(shí)際銷(xiāo)量并不小，但依舊被認(rèn)定為孤兒藥，享受高額研發(fā)補(bǔ)貼和市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)，企業(yè)實(shí)際上還是獲得了超額收益。第三，還有一些疾病初期滿(mǎn)足罕見(jiàn)病的人群規(guī)模，后來(lái)隨著人數(shù)越來(lái)越多，其實(shí)早已不再是罕見(jiàn)病（最典型的就是艾滋?。?，但是《法案》卻沒(méi)有據(jù)此做出調(diào)整，依然認(rèn)定該藥物為孤兒藥，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)與《法案》設(shè)立的初衷相悖。

2．重大事件。1990至1994年在美國(guó)舉行多次聽(tīng)證會(huì)，探討如何評(píng)估和控制高價(jià)孤兒藥問(wèn)題。聯(lián)邦政府、制藥企業(yè)、罕見(jiàn)病患者三方均出席并參與。

1990年2月的聽(tīng)證會(huì)著重討論：（1）法案是否造成了不必要的壟斷；（2）艾滋病患者數(shù)量已經(jīng)超限，抗艾藥是否應(yīng)該被排除出孤兒藥的范圍。韋克斯曼（Waxman）認(rèn)為，防止壟斷的措施之一是讓生產(chǎn)相似孤兒藥的企業(yè)共享7年市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)。但此提議被喬治·布什總統(tǒng)以監(jiān)管和實(shí)施太困難、企業(yè)既得利益受到侵犯、企業(yè)積極性受到打擊為由拒絕。1992年3月的兩次聽(tīng)證會(huì)中，多名議員認(rèn)為法案已經(jīng)妨礙了良性市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，建議收回累積銷(xiāo)售額超過(guò)2億美元的藥品的市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)。1994年6月的聽(tīng)證會(huì)進(jìn)一步探討了該問(wèn)題但卻一直未通過(guò)。

然而，持續(xù)完善《法案》的相關(guān)提議均得到了通過(guò)。1991年《法案》增加了新申請(qǐng)的藥物與已經(jīng)上市的適用于同一罕見(jiàn)病的藥品相比，除非其被證明更加有效，美國(guó)食品和藥物管理局才會(huì)認(rèn)定其孤兒藥資格，消除了企業(yè)對(duì)搭便車(chē)者的防備，促進(jìn)了藥品創(chuàng)新①這一修訂的起源是基因泰克（Genentech）和禮來(lái)（Eli Lilly）關(guān)于兒童生長(zhǎng)激素補(bǔ)充劑的爭(zhēng)執(zhí)?；蛱┛耍℅enentech）首先研發(fā)出治療兒童生長(zhǎng)激素缺乏的由191個(gè)氨基酸序列構(gòu)成的大分子結(jié)構(gòu)，獲得了美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的孤兒藥資格認(rèn)定，并享有7年市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)。隨后禮來(lái)（Eli Lilly）也研發(fā)出了治療同樣疾病的藥物，所不同的是其分子結(jié)構(gòu)包含192個(gè)氨基酸序列，同樣獲得了孤兒藥資格認(rèn)定和市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)。基因泰克（Genentech）認(rèn)為兩種分子結(jié)構(gòu)并無(wú)大的區(qū)別，其實(shí)多增加的那個(gè)氨基酸對(duì)于疾病的治療并無(wú)效果，禮來(lái)（Eli Lilly）存在搭便車(chē)之嫌?；蛱┛耍℅enentech）多次就此提起訴訟，但均以失敗告終，因?yàn)槊绹?guó)食品和藥物管理局（FDA）并無(wú)明確關(guān)于“相同或相似的分子結(jié)構(gòu)”的定義。。1997年的《減輕稅負(fù)法案》規(guī)定孤兒藥臨床試驗(yàn)可減免50%稅額。2002年出臺(tái)《罕見(jiàn)病法案》及《孤兒藥研究資助法案》；2010年舉辦了第一屆孤兒藥審查員培訓(xùn)課程；2013年頒布《孤兒藥實(shí)施細(xì)則》。這一系列的修正案標(biāo)志著《法案》正在走向成熟。

3．結(jié)果。《法案》的變遷仍在繼續(xù)，各利益相關(guān)者對(duì)《法案》的評(píng)價(jià)也愈發(fā)理性?？偟膩?lái)講，《法案》是成功的，具有多方面的積極作用。首先，豐富了孤兒藥品種，增加了孤兒藥數(shù)量，從1983年的38種增至目前的近500種。其次，《法案》賦予孤兒藥研發(fā)更多便利條件，聯(lián)邦政府通過(guò)多種方式幫助企業(yè)進(jìn)行孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn)。最后，《法案》促進(jìn)了制藥企業(yè)對(duì)生物藥的研發(fā)積極性，使生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)成長(zhǎng)為朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，有助于推動(dòng)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。但是《法案》造成的部分負(fù)面影響（如孤兒藥高價(jià)問(wèn)題和妨礙市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)造成壟斷的問(wèn)題），卻一直未得到解決。

三、對(duì)美國(guó)《孤兒藥法案》變遷的討論

在復(fù)雜多變的環(huán)境中，將《法案》頒布30余年來(lái)的變遷置于歷史背景中，關(guān)注其在制度理論三大基礎(chǔ)要素方面的變化，以及這種變化對(duì)于《法案》的作用和影響，我們能夠更加清晰地認(rèn)識(shí)和理解美國(guó)孤兒藥立法的演變。

在《法案》變遷的第一階段，大多數(shù)事件發(fā)生在患者群體層面上，主要對(duì)固有價(jià)值體系產(chǎn)生沖擊?；颊呓M織的多次呼吁使政府和社會(huì)公眾認(rèn)識(shí)到自由競(jìng)爭(zhēng)的價(jià)值觀念并不適用于孤兒藥，市場(chǎng)調(diào)節(jié)供給和需求的能力無(wú)法滿(mǎn)足患者對(duì)于孤兒藥的需求。在這一階段，雖然孤兒藥議題的共享價(jià)值觀以及認(rèn)知框架得到了認(rèn)可，卻沒(méi)有清晰的法律框架和制度安排去實(shí)際執(zhí)行這種價(jià)值體系。價(jià)值觀真正固化和內(nèi)嵌于建設(shè)性的實(shí)踐活動(dòng)，需要明確和完備的規(guī)則和法規(guī)的指導(dǎo)。雖然孤兒藥需要政府扶持和激勵(lì)的觀念早在20世紀(jì)70年代以前就已經(jīng)萌生，但直到1983年才真正以立法的形式規(guī)范下來(lái)。在新舊價(jià)值觀和制度安排的沖突之間，出現(xiàn)了一系列矛盾。例如，制藥企業(yè)對(duì)于《法案》的反應(yīng)遠(yuǎn)不如政府預(yù)想的那么積極?！斗ò浮奉C布一年內(nèi)，只有15起孤兒藥資格認(rèn)定的申請(qǐng)，其中只有10起得到了批準(zhǔn)。價(jià)值觀的扭轉(zhuǎn)也是異常困難的。為了將孤兒藥納入立法保障的范疇，患者群體和政府可謂費(fèi)盡艱辛。多次游說(shuō)、媒體宣傳和聽(tīng)證會(huì)以后，孤兒藥的研發(fā)和生產(chǎn)終于獲得了法律保障。

第一階段中，變化主要由文化－認(rèn)知要素所主導(dǎo)，規(guī)則和法條并沒(méi)有得到具體的實(shí)踐。與此不同的是，第二階段的制度變遷主要和準(zhǔn)則和法規(guī)相關(guān)。聯(lián)邦政府首次以立法的形式對(duì)如何促進(jìn)孤兒藥研發(fā)和生產(chǎn)予以規(guī)定，促進(jìn)孤兒藥研發(fā)和生產(chǎn)的制度框架首次得到確定，隨后又多次針對(duì)1983年《法案》中所存在的問(wèn)題進(jìn)行了修訂。這一階段，聯(lián)邦政府頒布了一系列重要的修正案，產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，原來(lái)的供給小于需求正在逐步轉(zhuǎn)變?yōu)楣┙o和需求相平衡，促進(jìn)了藥品創(chuàng)新，企業(yè)在孤兒藥研發(fā)中的主動(dòng)性和投入日益突出。

《法案》發(fā)展到第三階段，主要的法律和法規(guī)得到固定，企業(yè)在立法框架下的活動(dòng)和對(duì)于立法的反應(yīng)成為推動(dòng)《法案》變遷的主要力量。制藥企業(yè)認(rèn)識(shí)到孤兒藥市場(chǎng)的潛在收益，逐步成為更加獨(dú)立、主動(dòng)和自主的經(jīng)濟(jì)體，但也出現(xiàn)了“搭便車(chē)”和“鉆空子”的問(wèn)題。聯(lián)邦政府考慮到《法案》被濫用的風(fēng)險(xiǎn)，著力于提供更加公平和有利于競(jìng)爭(zhēng)的制度框架。從第二階段過(guò)渡到第三階段，制度環(huán)境從既不穩(wěn)定也不均衡變得趨向于穩(wěn)定和均衡，規(guī)范性要素開(kāi)始在其中扮演重要角色。三個(gè)階段的制度變遷參見(jiàn)表2。

表2 《孤兒藥法案》制度變遷表

不同階段中處于支配地位的角色是不同的，關(guān)鍵的制度要素也是不同的?；颊呷后w、聯(lián)邦政府和制藥企業(yè)分別在三個(gè)階段中扮演主導(dǎo)角色；文化－認(rèn)知性要素、規(guī)制性要素和規(guī)范性要素分別在三個(gè)階段的變遷中起推動(dòng)作用見(jiàn)表3。

表3 制度變遷中的支配性角色與關(guān)鍵制度因素

這種主導(dǎo)角色和主導(dǎo)要素的變化說(shuō)明，制度變遷需要具有不同利益邏輯的多種利益相關(guān)者和多種制度要素的共同作用。聯(lián)邦政府的利益出發(fā)點(diǎn)是整個(gè)社會(huì)的福利與均衡；制藥企業(yè)是理性的經(jīng)濟(jì)體，是利益導(dǎo)向的；而患者群體的福利則是保證藥物治療可及性?？梢?jiàn)，聯(lián)邦政府是均衡企業(yè)經(jīng)濟(jì)利益和患者福利的一座橋，發(fā)揮著協(xié)調(diào)作用。

四、美國(guó)《孤兒藥法案》對(duì)我國(guó)的啟示

近年來(lái)，我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)越來(lái)越受到關(guān)注。2010年《國(guó)務(wù)院關(guān)于加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的決定》，2011年《“十二五”生物技術(shù)發(fā)展規(guī)劃》，2012年《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”規(guī)劃》，2013年《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，以及2015年《中國(guó)制造2025》等規(guī)定均將生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為發(fā)展的重中之重。然而，目前我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新不足，企業(yè)在自主研發(fā)方面心有余而力不足。促進(jìn)我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，我們認(rèn)為可以從美國(guó)孤兒藥立法中得到線(xiàn)索和指導(dǎo)。首先，研發(fā)孤兒藥和生物技術(shù)藥物的收益均小于其研發(fā)成本，都需要政府干預(yù)與引導(dǎo)。其次，從孤兒藥自身特點(diǎn)來(lái)講，其患病人群數(shù)量小，80%由遺傳缺陷引起，且多有家族性?xún)A向，容易導(dǎo)致致病基因的擴(kuò)散，這就使生物技術(shù)藥物的研發(fā)有了用武之地。再次，從技術(shù)手段來(lái)講，孤兒藥研發(fā)主要依賴(lài)生物技術(shù)手段。健贊公司（Genzyme Corporation）①全球較早成立的前十大生物制藥企業(yè)，其產(chǎn)品大都采用生物技術(shù)手段來(lái)尋求孤兒病的解決方案，被稱(chēng)為“孤兒藥之王”，其孤兒藥品種多達(dá)20余種。所研發(fā)的孤兒藥大都通過(guò)生物技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)。如用于治療戈謝病的思而贊（注射用伊米苷酶，Cerezyme）是采用基因工程手段利用倉(cāng)鼠細(xì)胞研制而成［14，15］。

產(chǎn)業(yè)發(fā)展路徑由文化－認(rèn)知性要素主導(dǎo)階段、規(guī)制性要素主導(dǎo)階段以及規(guī)范性要素主導(dǎo)階段三部分依次銜接而成，與產(chǎn)業(yè)組織結(jié)構(gòu)相適應(yīng)的制度環(huán)境能夠有效促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

自《國(guó)家中長(zhǎng)期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006年－2020年）》頒布以來(lái)，我國(guó)政府以及非盈利組織對(duì)于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)給予諸多關(guān)注，現(xiàn)行文化－認(rèn)知要素已有一定基礎(chǔ)，關(guān)注生命與健康的共享價(jià)值觀得以普及，但卻沒(méi)有配套的法律法規(guī)去支撐產(chǎn)業(yè)發(fā)展。因此，目前，我國(guó)發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)首要是制度建設(shè)與立法支撐。政府應(yīng)該通過(guò)生效最快的規(guī)制性要素，將支撐生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的保障措施納入法律框架，通過(guò)立法和政策去引導(dǎo)產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供合法性保障。

在緊抓立法建設(shè)的同時(shí)，我國(guó)仍需強(qiáng)化文化－認(rèn)知要素。文化－認(rèn)知要素的發(fā)展不是一蹴而就的，而是一個(gè)循序漸進(jìn)、不斷持續(xù)的過(guò)程。目前文化－認(rèn)知要素的積累已有一定基礎(chǔ)但還存在不足，罕見(jiàn)病和孤兒藥問(wèn)題一直未得到應(yīng)有的關(guān)注，直至2014年冰桶試驗(yàn)才被提上日程。此外，發(fā)展生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)必須具有前瞻性?！斗ò浮方?jīng)歷30年的變遷依舊存在高價(jià)孤兒藥、壟斷、創(chuàng)新藥和仿制藥的激勵(lì)與平衡等懸而未決的難題。因此，我國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展應(yīng)提前防范，早做預(yù)警。

任何制度的發(fā)展和演變都是一個(gè)不斷調(diào)整的周期性過(guò)程。從價(jià)值觀的宣揚(yáng)，到法律法規(guī)的出現(xiàn)，最后必然需要標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則去規(guī)范制度和產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，當(dāng)生物制藥產(chǎn)業(yè)在立法的保障下發(fā)展到一定階段時(shí)，可以通過(guò)強(qiáng)化和控制規(guī)范性要素（如通過(guò)企業(yè)和行業(yè)層面的培訓(xùn)來(lái)規(guī)范管理和技術(shù)準(zhǔn)則），調(diào)控產(chǎn)業(yè)朝著經(jīng)濟(jì)和社會(huì)需要的方向良性發(fā)展。在規(guī)制性立法方面，2009年1月9日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒布實(shí)施《新藥注冊(cè)特殊審批管理規(guī)定》，提出創(chuàng)新型藥物在四種情形下可實(shí)行特殊審批②（1）未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（2）未在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（3）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見(jiàn)病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥；（4）治療尚無(wú)有效治療手段的疾病的新藥。，在激勵(lì)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展方面邁出了一大步。但與美國(guó)促進(jìn)孤兒藥研發(fā)的《法案》相比，我國(guó)在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)立法方面，仍有完善的空間，具體可采取以下措施：

（一）鼓勵(lì)研發(fā)生產(chǎn)有針對(duì)性生物技術(shù)藥物的企業(yè)

對(duì)生物技術(shù)藥物的臨床試驗(yàn)給予政府研究補(bǔ)助金，用于資助I期和II期臨床試驗(yàn)；幫助企業(yè)進(jìn)行臨床前研究和臨床研究，使研究既符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的要求，又能縮短研究時(shí)間，降低開(kāi)發(fā)成本；對(duì)生物技術(shù)藥物的研發(fā)減免稅額，具體的減免額度根據(jù)生物技術(shù)藥物的需求和供給情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整；在新藥獲得專(zhuān)利權(quán)之前給予生物技術(shù)制藥企業(yè)一段時(shí)期的市場(chǎng)專(zhuān)營(yíng)權(quán)（除非該藥供應(yīng)不足或有比該藥更安全、更有效或具有臨床優(yōu)越性的藥物出現(xiàn)），不再批準(zhǔn)治療相同疾病的藥物上市。

（二）優(yōu)先考慮將治療重大疾病的生物技術(shù)藥物納入省級(jí)和國(guó)家醫(yī)保藥品目錄

目前，我國(guó)醫(yī)保對(duì)生物技術(shù)藥物的覆蓋面過(guò)小，患者對(duì)于高昂的生物技術(shù)藥品望而卻步。若能夠完善生物技術(shù)藥物進(jìn)入醫(yī)保的通道，則患者對(duì)生物技術(shù)藥品的需求能夠得到滿(mǎn)足，也提高了企業(yè)研發(fā)生物技術(shù)藥品的動(dòng)力。創(chuàng)建國(guó)家醫(yī)保藥品目錄新類(lèi)別，以涵蓋生物技術(shù)藥物及其他創(chuàng)新治療藥物。考慮到地區(qū)間的差異和此政策執(zhí)行的復(fù)雜度，可先鼓勵(lì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平較高且積極發(fā)展生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的省市率先將生物技術(shù)藥品納入本地區(qū)的醫(yī)保目錄，再通過(guò)長(zhǎng)期努力和多方協(xié)作，使其逐步擴(kuò)散到全國(guó)，最終形成統(tǒng)一的醫(yī)保藥品目錄。

（三）鼓勵(lì)引進(jìn)安全、可靠、先進(jìn)的生物技術(shù)藥物研發(fā)中心和生產(chǎn)基地

我國(guó)可通過(guò)法律和政策引導(dǎo)，充分利用技術(shù)外溢，促進(jìn)國(guó)內(nèi)生物技術(shù)藥物研發(fā)和生產(chǎn)。

通過(guò)法律和政策引導(dǎo)，鼓勵(lì)將安全、可靠、先進(jìn)的生物技術(shù)藥物的研發(fā)中心、生產(chǎn)基地引進(jìn)我國(guó)，充分利用其技術(shù)外溢，促進(jìn)國(guó)內(nèi)生物技術(shù)藥物的研發(fā)和生產(chǎn)。我國(guó)擁有龐大的人才儲(chǔ)備，各大學(xué)及研究機(jī)構(gòu)每年都會(huì)輸送大批生命科學(xué)領(lǐng)域的新生人才，各大生物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室也在不斷培養(yǎng)技術(shù)骨干，眾多國(guó)際知名華裔科學(xué)家也都渴望歸國(guó)效力。如果能夠?qū)⑸锛夹g(shù)藥物的研發(fā)中心、生產(chǎn)基地引進(jìn)我國(guó)，形成真正的生物技術(shù)藥品創(chuàng)新中心，則可推動(dòng)持續(xù)創(chuàng)新，促進(jìn)生物技術(shù)藥物研發(fā)和相關(guān)人才的培養(yǎng)。

［1］ U．S．food and drug administration．Orphan Drug Designations and Approvals Database［EB／OL］．［2015－03－08］http：／／www．a(chǎn)ccessdata．fda．gov／scripts／opdlisting／oopd／index．cfm．

［2］ 易八賢，王廣平，姬海紅，等．美國(guó)孤兒藥法案30年歷程與我國(guó)新藥創(chuàng)新制度體系完善［J］．中國(guó)新藥雜志，2014（10）：1107－1114．

［3］ 斯科特．制度與組織——思想觀念與物質(zhì)利益［M］．姚偉，王黎芳，譯．北京：中國(guó)人民大學(xué)出版社，2010：56－59．

［4］ HOFFMAN A J．Institutional Evolution and Change：Environmentalism and the US Chemical Industry［J］．Academy of Management Journal，1999，42（4）：351－371．

［5］ 田志龍，張泳．中國(guó)電力行業(yè)的演變：基于制度理論的分析［J］．管理世界，2002（12）：69－76．

［6］ BERGER P L，LUCKMANN T．The Social Construction of Reality：A Treatise in the Sociology of Knowledge［M］．New York：Doubleday Anchor，1966：103－105．

［7］ GIORGI，A，GIORGI，B．Qualitative Psychology：A PracticalGuide to Research Methods［M］．Thousand Oaks：Sage Publications，2003：53－80．

［8］ DUNKLE M．30－year Retrospective：National Organization for Rare Disorders，the Orphan Drug Act，and the Role of Rare Disease Patient Advocacy Groups［J］．Orphan Drugs：Research and Review，2014（4）：19－27．

［9］ 劉炳林．國(guó)外孤兒藥政策概述及啟示［J］．中藥新藥與臨床藥理，2002，13（5）：332－333．

［10］ ORPHANET．About rare diseases．［EB／OL］．［2013－11－22］．http：／／www．orpha．net／consor／cgi－bin／Education＿AboutRareDiseases．php？lng＝EN．

［11］ U．S．food and drug administration．How to Apply for Orphan DrugDesignation［EB／OL］．［2013－06－12］．http：／／www．fda．gov／ForIndustry／DevelopingProductsforRareDiseasesConditions／HowtoapplyforOrphanProduct-Designation／ucm365086．htm．

［12］ EVALUATEPHARMA．Orphan Drug Report2014［EB／OL］．［2015－04－13］．http：／／info．evaluategroup．com／rs／evaluatepharmaltd／images／2014OD．pdf．

［13］ WAXMAN H．The Waxman Report：How Congress Really Works［M］．New York：Grand Central Publishing，2009：110－132．

［14］ 田春英．解讀特色企業(yè)——美國(guó)健贊公司［J］．中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)，2010（3）：238－239．

［15］ 李天柱，銀路，程躍．美國(guó)領(lǐng)先生物制藥企業(yè)的成功要素及其啟示［J］．管理學(xué)報(bào)，2010，7（9）：1335－1342．

（責(zé)任編輯：馮 蓉）

Institutional Change of Orphan Drug Act and Im p lications for China Based on Study of Chinese Biopharmaceutical Industry

GAO Shanxing，HAN Chen
（School of Management，Xi′an Jiaotong University，Xi′an 710049，China）

Formation and thirty－year institutional change of Orphan Drug Act are discussed usingmodern institutional theory and phenomenon analysis，with a specific focus on the legislation adjustments and the impact of institutional environment on industry development．Results show that institutional change of Orphan Drug Act is a three－stage societal process and appropriate institutional environments will significantly enhance biopharmaceutical industry development．Critical agents and institutional pillars are different across stages．Patients，federal government，and enterprises are playing a dominant role in the three stages respectively．Cultural－cognitive，regulative，and normative pillars promote institutional change respectively．Finally，the implication for Chinese biopharmaceutical industry is to continue building appropriate institutional environments．Specifically，Chinese government is urged to improve the regulatory pillar to exert its legislative influence，to strengthen the cultural－cognitive pillar to accumulatemore，and to reinforce the normative pillar to achieve benign progress．

the United States；Orphan Drug Act；institutional theory；phenomenon analysis；institutional change；Chinese biopharmaceutical industry

D904．6

D912．182

1008-245X（2015）06-0100-07

10．15896／j．xjtuskxb．201506017

2015－03－30

國(guó)家社會(huì)科學(xué)基金重大項(xiàng)目（11＆ZD170）；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)項(xiàng)目

高山行（1963－ ），男，西安交通大學(xué)管理學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師。