小腦發(fā)育不全的最新進展

張艷花溫弘林俊，

（1．浙江大學(xué)，浙江杭州 310058；2．浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江杭州 310006）

小腦發(fā)育不全的最新進展

張艷花1溫弘2林俊1，2

（1．浙江大學(xué)，浙江杭州 310058；2．浙江大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，浙江杭州 310006）

小腦發(fā)育不全是指小腦的部分或全部的闕如，是一種較為罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，包括原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類。Combettes［1］于1981年首次報道一例11歲女孩的小腦闕如，其小腦結(jié)構(gòu)被連接于腦干的膜狀物取代。通過尸檢統(tǒng)計中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形的發(fā)病率，Pinar等［2］報道圍產(chǎn)期和新生兒小腦畸形占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形中的3%。有關(guān)文獻報道確診小腦發(fā)育不全的年齡段從妊娠幾周到出生后74歲不等［3］。

1 病 因

小腦發(fā)育不全的病因目前尚不清。在胚胎發(fā)育中，小腦發(fā)育出現(xiàn)較早卻成熟最晚，其發(fā)育過程長，形態(tài)結(jié)構(gòu)變化復(fù)雜，期間任何因素的變化均會影響其發(fā)育，包括遺傳，如染色體疾病及基因突變，9-染色體、13-染色體、18-染色體及三倍體，PAX-6基因的突變［3］，7q22的絡(luò)絲基因（RELN）的突變［4］；代謝疾病如先天性糖基化病［5］；宮內(nèi)感染，特別是巨細胞病毒；產(chǎn)前暴露于致畸藥物如抗驚厥藥物［6］或可卡因［7］；小腦缺血改變［8］及出血性疾?。?］。

2 診斷及鑒別診斷

小腦發(fā)育不全的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，產(chǎn)前檢查常常包括超聲、CT及磁共振檢查，產(chǎn)后可行尸體病理檢查進一步確診。超聲以其簡單無創(chuàng)和實時成像的優(yōu)勢成為檢查胎兒的常規(guī)手段，三維超聲的應(yīng)用也為宮內(nèi)小腦的測量提供了可能，但超聲的空間分辨力、組織分辨力相對較低，許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的畸形聲像圖表現(xiàn)一樣，缺乏特異性，無法明確診斷。普通CT因顱頸部骨性偽影且只能橫斷掃描的諸多局限，診斷此病亦較困難，螺旋CT雖然可進行顱頸部三維重建，但其步驟繁瑣且患者受射線量大，故也有較多局限。磁共振檢查作為一種無侵入性和無輻射損傷的臨床檢查方法，且MR技術(shù)不受掃描厚度、含氣器官、骨骼影響，能清晰分辨顯示胎兒軟組織、腦室及腦血管，有利于胎兒宮內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷，但容易受掃描序列及胎動影響，因此患兒小腦發(fā)育不全常常給臨床醫(yī)生的診斷和預(yù)后提出一個挑戰(zhàn)。

除先天性小腦發(fā)育不全外，Chiari畸形導(dǎo)致小腦繼發(fā)性發(fā)育不全亦不少見，兩者共同特點是相對較小的腦干和正常的腦橋結(jié)構(gòu)。奧地利病理家Hans Chiari［10］于1891首次描述了小腦扁桃體經(jīng)枕骨大孔下移至椎管內(nèi)，稱為ChiariⅠ型；ChiariⅡ型是在Ⅰ型基礎(chǔ)上伴有延髓、第四腦室及小腦蚓部下移至椎管內(nèi)，此型常并有腦積水及其他顱內(nèi)畸形；ChiariⅢ型延髓、小腦、第四腦室疝入枕部或上頸段腦、脊膜膨出中。Chiari畸形首選磁共振檢查，主要影像學(xué)表現(xiàn)為小腦扁桃體疝入脊椎管內(nèi)，各期磁共振表現(xiàn)如表1所示。

表1 各型Chiari畸形的磁共振表現(xiàn)

小腦發(fā)育不全應(yīng)與其他小腦缺陷相鑒別，包括Dandy-Walker綜合征、Joubert綜合征和先天性橄欖橋新小腦萎縮。Dandy-Walker綜合征是以小腦蚓部部分或全部發(fā)育不良、第四腦室背側(cè)與后顱凹囊腔相通、后顱凹擴張伴有橫竇、小腦幕和竇匯的上移為特征的一類畸形。Joubert綜合征主要是小腦蚓部發(fā)育不良或者伴隨其他畸形，常見癥狀是發(fā)作性氣喘，在新生兒期出現(xiàn)發(fā)作性呼吸急促或呼吸暫停。眼球常有急促運動，智力發(fā)育遲鈍，由于小腦蚓部發(fā)育不良而致共濟失調(diào)和平衡障礙，某些患者的視網(wǎng)膜發(fā)育不良或缺失，導(dǎo)致先天性失明。先天性橄欖橋新小腦萎縮是一組原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)多部位進行性萎縮變性疾病，以小腦共濟失調(diào)為主要臨床表現(xiàn)，部分伴有自主神經(jīng)及錐體外系癥狀以及其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征。此外小腦發(fā)育不全也應(yīng)區(qū)別于小腦的發(fā)育不良，發(fā)育不全指解剖結(jié)構(gòu)部分或完全缺失，而發(fā)育不良是結(jié)構(gòu)完整，但容積原發(fā)性減少，包含不同程度的腦萎縮成分的存在，Norman等［11］研究發(fā)現(xiàn)該組織病理學(xué)的基礎(chǔ)最常見于顆粒細胞的變性。

3 臨床表現(xiàn)及進一步處理

普遍觀點認為小腦調(diào)控動作的協(xié)調(diào)性，其發(fā)育不全通常引起運動的極度不協(xié)調(diào)，但不少文獻報道小腦發(fā)育不全與正常運動是可以兼容的，也就是說小腦并非正常運動必須的。然而，Glickstein［12］總結(jié)小腦發(fā)育不全病例，發(fā)現(xiàn)無論小腦部分還是完全發(fā)育不全均與正常運動密不可分，小腦發(fā)育不全者與“走路緩慢，說話慢及動作的笨拙”有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，小腦涉及除動作的控制及協(xié)調(diào)性外更高的認知功能［13-19］。Shevell和Majnemer［20］發(fā)現(xiàn)小腦發(fā)育不全臨床常見特征包括生長發(fā)育遲緩，精細動作困難，肌張力低下，蹣跚，震顫，辨距不良，眼球震顫，共濟失調(diào)。Steinlin等［21］報道了先天性非進行性小腦性共濟失調(diào)有著顯著認知障礙，從而得出小腦在認知、社會和語言的發(fā)展中起到了重要作用。

如果產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)小腦發(fā)育不全，孕婦需要到產(chǎn)前診斷中心進一步確診，檢查項目包括染色體、PAX-6基因以及TORCH，同時患兒父母應(yīng)被告知關(guān)于小腦發(fā)育不全的臨床癥狀的多樣性［12］。鑒于小腦發(fā)育不全有諸多不良預(yù)后，一旦產(chǎn)前檢查確診小腦發(fā)育不全，結(jié)合優(yōu)生優(yōu)育原則，在充分知情告知患兒父母前提下，由患兒父母決定是否終止妊娠。

產(chǎn)前診斷小腦發(fā)育不全的嬰兒經(jīng)詳細的影像學(xué)檢查后，需請醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家和神經(jīng)外科醫(yī)師會診，出生后的中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)診斷包括CT及磁共振檢查。若產(chǎn)前未行染色體分析的患兒需要于新生兒階段進行檢查，新生兒治療的主要目標是明確穩(wěn)定嬰兒狀態(tài)，若明確為原發(fā)性，目前則無治療手段，暫行嚴密隨訪觀察；若為繼發(fā)性，出現(xiàn)臨床癥狀者應(yīng)盡早行適當(dāng)檢查明確診斷，采取適當(dāng)治療措施。目前臨床多采用手術(shù)治療，但手術(shù)一般也只能延緩或減輕該疾病發(fā)展，并不能完全解除病理改變，更不能修復(fù)已存在的脊髓功能的損害，可根據(jù)病變程度及類型考慮行顱后窩減壓術(shù)、改良的骨性減壓術(shù)。王楠等［22］對120例病人行手術(shù)后隨訪，其中84．85%病人癥狀不同程度的治愈或改善。另外，最新一項研究表明神經(jīng)干細胞（NSCs）合嗅鞘細胞（OECs）移植治療腦萎縮已在動物模型及小范圍的臨床上取得了一定成就，成為近年來治療中樞性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的熱點［23-25］。一旦患兒死亡，建議進行尸檢進一步確診。

4 總 結(jié)

近年來隨著影像學(xué)、基因技術(shù)的不斷進步，使得小腦發(fā)育不全診斷的敏感性及準確性大大提高，但目前仍沒有統(tǒng)一的指標用于明確診斷。目前對于小腦發(fā)育不全的研究仍在不斷探求、完善和成熟中，對于產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)胎兒小腦不全者，采用產(chǎn)前診斷小腦發(fā)育不全的分類方法，通過產(chǎn)前超聲和磁共振聯(lián)合檢查并加強患者隨訪工作，或者產(chǎn)后尸檢病理檢查配合超聲或磁共振對照檢查，從而提高小腦發(fā)育不全的產(chǎn)前診斷水平，對于確診繼發(fā)性改變者，可考慮手術(shù)或嘗試神經(jīng)干細胞聯(lián)合嗅鞘細胞的移植手段為患者找到最佳診療方法。

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R714．53

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2014-07-06）

編輯：陳萍

10．13470／j．cnki．cjpd．2015．01．015