烏司他丁聯(lián)合地塞米松治療創(chuàng)傷性肺損傷對患者血清一氧化氮及內(nèi)皮素的影響

王慶秀 劉萃 王慶亮

呼吸窘迫綜合征（ARDS）是創(chuàng)傷患者臨床較為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要以肺微血管通透性增加引發(fā)患者彌漫性肺間質(zhì)以及肺泡腔水腫致低氧血癥發(fā)生為主，情況嚴(yán)重時會引發(fā)多臟器功能障礙[1-4]。Liu等[5]研究認(rèn)為，患者ARDS發(fā)病過程中，肺內(nèi)過度、失控性炎癥反應(yīng)以及氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的氧化損傷起關(guān)鍵作用。因此，選擇有效藥物控制患者炎癥反應(yīng)對ARDS患者的預(yù)防和治療有著極為重要的意義。烏司他丁能夠通過抑制炎癥介質(zhì)的釋放、細(xì)胞因子的級聯(lián)反應(yīng)，降低多種蛋白酶對機(jī)體組織器官造成的影響和損傷。地塞米松具有較強(qiáng)的抗炎以及抗?jié)B作用，雖然地塞米松、烏司他丁在ARDS的臨床治療中應(yīng)用較為廣泛，但有關(guān)兩藥聯(lián)合應(yīng)用的文獻(xiàn)報道較少，本研究對52例創(chuàng)傷患者實(shí)施烏司他丁聯(lián)合地塞米松治療，旨在研究烏司他丁聯(lián)合地塞米松對創(chuàng)傷性肺損傷患者氧交換指標(biāo)以及炎癥標(biāo)記物NO及ET-1濃度的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月-2015年1月本院ICU收治的52例創(chuàng)傷性肺損傷（ALI）患者作為研究對象，患者入院后均通過1992年歐美ARDS聯(lián)席會議中制定的ALI診斷標(biāo)準(zhǔn)確診。其中男31例，女21例，年齡27~70歲，平均（46.5±11.3）歲。其中交通事故所致ALI患者38例，墜落傷8例，擠壓傷6例?；颊邠p傷致入院時間1 h~2 d，平均（5.3±1.2） h。52例患者及其家屬對本研究均知情同意，并簽署知情同意書，本研究已獲本院倫理委員會批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組26例。觀察組男17例，女9例；年齡27~69歲，平均（46.9±10.5）歲；患者損傷致入院時間1 h~1 d，平均（4.1±1.1） h；對照組男14例，女12例；年齡27~71歲，平均（48.9±10.3）歲；患者損傷致入院時間2 h~1 d，平均（4.6±1.3） h；兩組性別、年齡、受創(chuàng)因素以及受創(chuàng)部位等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 患者進(jìn)入ICU后立即實(shí)施常規(guī)治療，首先治療患者原發(fā)病，同時給予患者鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物，并對患者實(shí)施常規(guī)氧療以及限制性體液管理和營養(yǎng)支持等。

1.2.1 對照組 對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上接受地塞米松治療。給予地塞米松片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024469，規(guī)格：0.75 mg/片）口服治療。藥物使用劑量和頻率：3.0 mg/次，2次/d，7 d后依據(jù)患者病情逐漸減少用量。

1.2.2 觀察組 觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用烏司他丁治療。給予注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990134）靜脈滴注。靜脈滴注劑量及頻率：200 000 U加入100 mL生理鹽水中靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療7 d。若兩組患者常規(guī)氧療后動脈血氧分壓低于60 mm Hg，則需要及時對患者實(shí)施氣管插管或氣管切口機(jī)械通氣，BiPAP為首選通氣模式，通氣過程中保證患者氣道平臺壓<30 cm H2O。

1.3 觀察指標(biāo) 患者入ICU即刻及第5天抽取患者動脈血并進(jìn)行血?dú)夥治?，記錄并比較患者治療第5天PaO2、PA-aDO2以及PaO2/FiO2，在同一時間抽取患者靜脈血，待其自行凝固后，離心后分離血清。檢測采用EIA酶標(biāo)記法測定血清中NO與ET-1含量。NO酶聯(lián)免疫分析試劑盒購自上海西塘生物科技有限公司，ET-1酶聯(lián)免疫分析試劑盒試劑盒購自美國RapidBioab，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操。記錄并比較兩組需要機(jī)械通氣的患者數(shù)及ARDS發(fā)生例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 將數(shù)據(jù)納入SPSS 19.0統(tǒng)計軟件中進(jìn)行分析，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗，計量資料以（s）表示，比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組機(jī)械通氣使用率及ARDS發(fā)生率比較 觀察組ARDS發(fā)生率及機(jī)械通氣使用率均低于對照組，比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組機(jī)械通氣使用率及ARDS發(fā)生率比較 例（%）

2.2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較 治療前，兩組PaO2、PA-aDO2及PaO2/FiO2比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療第5天，兩組PaO2、PaO2/FiO2高于治療前，而PA-aDO2低于治療前，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組PaO2、PaO2/FiO2高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后NO及ET-1濃度比較 治療前兩組NO及ET-1濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療第5天，兩組NO及ET-1濃度低于治療前，觀察組NO及ET-1濃度改善程度優(yōu)于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（s） mm Hg

表2 兩組治療前后血?dú)庵笜?biāo)比較（s） mm Hg

*P<0.05，與治療前比較；△P<0.05，與對照組比較

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表3 兩組治療前后NO及ET-1濃度比較（s） μmol/L

表3 兩組治療前后NO及ET-1濃度比較（s） μmol/L

*P<0.05，與治療前比較；△P<0.05，與對照組比較

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3 討論

ARDS是一種常見的臨床危重癥綜合征，臨床表現(xiàn)為頑固性低氧血癥和非心源性肺水腫。該病起病迅速，如未及時采取有效治療措施，極易導(dǎo)致患者死亡。全身炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致ARDS的根本病因，導(dǎo)致了過度或失控的炎癥反應(yīng)[6]。炎性細(xì)胞因子使肺毛細(xì)血管擴(kuò)張并增加其通透性，彌漫性微小肺不張，順應(yīng)性下降，V/Q比例降低而導(dǎo)致ARDS[7-8]。

抑制患者過度局部炎癥反應(yīng)是治療ARDS的關(guān)鍵。糖皮質(zhì)激素能夠降低患者肺毛細(xì)血管通透性，同時減少滲出，降低患者肺間質(zhì)水腫發(fā)生率，改善多種促炎細(xì)胞因子水平，從根本上減少致病因素，從而改善患者肺部炎癥反應(yīng)情況及肺部組織損傷情況[9-10]。烏司他丁由肝臟分泌，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，代謝后進(jìn)入尿液，能夠結(jié)合如粒細(xì)胞彈性蛋白酶、胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶等多種酶類，結(jié)合酶后抑制酶的活性，并促進(jìn)降解酶類。同時穩(wěn)定溶酶體膜，抑制體內(nèi)多種蛋白酶，清除氧自由基，抑制機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)，改善肺的缺血再灌注損傷，使肺充血、水腫和滲出程度減輕，改善肺的氧合指數(shù)及肺順應(yīng)性[11]。對ARDS患者肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞單行蛋白酶與烏司他丁的濃度關(guān)系進(jìn)行的研究顯示，患者肺泡灌洗液中性粒細(xì)胞彈性蛋白及患者體內(nèi)烏司他丁濃度均顯著高于正常人。進(jìn)一步對患者進(jìn)行病理分析后發(fā)現(xiàn)，ARDS患者體內(nèi)烏司他丁濃度不能抑制肺泡灌洗液中粒細(xì)胞彈性蛋白酶的升高，即ARDS患者在炎癥應(yīng)答機(jī)制下所產(chǎn)生的烏司他丁不足以抑制粒細(xì)胞彈性蛋白酶對肺組織的損傷，因此，對ARDS患者及時進(jìn)行外源性烏司他丁補(bǔ)充對患者的臨床治療有極為重要的意義。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療第5天，氧交換指數(shù)升高，可能與烏司他丁能夠抑制氧自由基有關(guān)。谷藏言等[12]指出，烏司他丁對患者低氧血癥有良好的糾正作用，能降低患者應(yīng)激狀態(tài)下炎癥反應(yīng)發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，治療第5天，觀察組PaO2、PaO2/FiO2升高程度以及PA-aDO2降低程度顯著優(yōu)于對照組。NO是近年來發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)皮細(xì)胞源性分子物質(zhì)，它廣泛存在于機(jī)體各組織器官，可參與機(jī)體很多生理病理過程。在肺損傷過程中細(xì)胞中的一氧化氮合酶（NOS）過度表達(dá)可催化產(chǎn)生NO，有超氧陰離子自由基O2－存在時迅速與其反應(yīng)生成氧化毒性更強(qiáng)的過氧亞硝基（ONOO2－）引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致上皮細(xì)胞脫落、功能變性，甚至死亡，從而加重炎癥反應(yīng)，與ALI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[13]。因此，抑制體內(nèi)過多的NO合成可能是ARDS治療及預(yù)防的新靶點(diǎn)。ET-1在ARDS早期即已出現(xiàn)，主要刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子釋放，參與ARDS中的肺動脈高壓形成及纖維蛋白滲出[14-15]。觀察組NO和ET-1濃度改善程度顯著優(yōu)于對照組，進(jìn)一步提示烏司他丁聯(lián)合地塞米松提高患者氧交換率、改善患者低氧血癥、降低患者炎癥反應(yīng)作用顯著，這可能與烏司他丁對過度炎癥反應(yīng)的抑制和提高氧交換率等作用有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，烏司他丁聯(lián)合地塞米松治療創(chuàng)傷性肺損傷能夠有效改善患者血?dú)庵笜?biāo)，降低患者血清NO和ET-1濃度，提高患者氧交換率，改善患者低氧血癥，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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