肥胖與雌性幼齡SD大鼠青春發(fā)育提前的相關性

袁羽昀，沈 健，趙 鋆

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院兒科，上海 201203）

肥胖與雌性幼齡SD大鼠青春發(fā)育提前的相關性

袁羽昀，沈 健，趙 鋆

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院兒科，上海 201203）

目的探討肥胖與雌性幼齡SD大鼠與青春發(fā)育提前之間的相關性。方法 將10只雌性SD大鼠與6只雄性SD大鼠隨機分為兩組，分別為親代模型組(雌鼠n=5，雄鼠n=3）、親代對照組(雌鼠n=5，雄鼠n= 3）。模型組以高脂飼料飼喂8周造模，對照組用普通大鼠飼料飼喂，8周后篩選體質量大于對照組20％的模型組親代大鼠體進行交配，繁殖的雌性仔鼠設定為模型組仔鼠，親代對照組大鼠繁殖的雌性仔鼠作為對照組仔鼠。模型組仔鼠造模方法與模型組親代大鼠相同，均為同配方高脂飼料飼喂，21日齡斷乳后飼喂5周，對照組仔鼠則用普通飼料飼喂5周。自21日齡起每日觀察仔鼠陰門開啟情況，陰門開啟后每日均進行陰道涂片檢查，觀察動情周期，并稱量體重；體長及腹圍的測量每兩周進行1次；兩組實驗仔鼠均在56日齡時結束實驗，腹主動脈取血，檢測兩組幼鼠56日齡血清膽固醇(CH）、甘油三酯(TG）、血清卵泡刺激素(FSH）、促黃體生成素(LH）、雌二醇(E2）。實驗結束后解剖56日齡仔鼠，取材子宮、卵巢，計算卵巢指數(shù)、子宮指數(shù)，子宮、卵巢做病理切片HE染色，計數(shù)卵巢最大橫截面黃體個數(shù)和成熟卵個泡數(shù)。結果 ①56日齡造模結束，模型組幼鼠體重、腹圍均高于對照組幼鼠，P＜0.001；②模型組幼鼠血清TG、CH均高于對照組，P＜0.001；③模型組幼鼠血清LH、E2濃度高于對照組幼鼠，P＜0.001，血清FSH濃度低于對照組，P＜0.001；④模型組幼鼠卵巢病理切片中最大橫截面黃體計數(shù)較對照組多，P＜0.001；成熟卵泡計數(shù)少于對照組，P＜0.001；⑤Pearson相關性分析結果為：幼齡SD大鼠體質量與第一次動情間期、陰門開啟時間兩項指標呈成負相關，與血清LH、卵巢最大橫截面切片黃體計數(shù)兩項指標成正相關；幼齡SD大鼠腹圍與第一次動情間期出現(xiàn)時間、陰門開啟時間兩項指標成負相關，與血清LH、卵巢最大橫截面切片黃體計數(shù)兩項指標成正相關。結論 幼齡SD大鼠青春發(fā)育評判指標與肥胖指標具有相關性，呈正相關。即具有肥胖特征的幼齡SD大鼠青春發(fā)育較之正常對照組幼鼠提前。

青春發(fā)育提前；肥胖；SD大鼠

近幾十年來，兒童青春發(fā)育提前啟動，第二性征提前出現(xiàn)屢見不鮮，當青春發(fā)育提前到一定年齡界點之前即為性早熟。性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病［1］。發(fā)病率女童高于男童［2］。有研究發(fā)現(xiàn)肥胖女童普遍存在第二性征發(fā)育提前的臨床報道［3］。肥胖，是指一定程度的明顯超重與脂肪層過厚，是體內脂肪，尤其是甘油三酯積聚過多而導致的一種狀態(tài)［4］。肥胖已成為世界范圍內的公共衛(wèi)生問題，被列為現(xiàn)代世界四大醫(yī)學社會問題之一。近年來，中國的肥胖人數(shù)也在增加，在兒科領域我們注意到，1993至2009年的17年中，中國學齡兒童BMI、腰圍數(shù)值以及超重、肥胖及腹型肥胖人數(shù)呈現(xiàn)逐年增長狀態(tài)，且增速顯著［5］。兒童時期肥胖不但會過早地導致低齡人群血壓、血糖、血脂的升高，而且會促使青春發(fā)育提前，從而增加兒童性早熟的風險。肥胖的早發(fā)育兒童面臨著發(fā)生內分泌代謝性疾病與成年后罹患生殖系統(tǒng)腫瘤的雙重風險，全球醫(yī)學界日益重視兒童肥胖和青春發(fā)育提前的相關研究，美國此前的肥胖兒童跟蹤調查指出，全美兒童肥胖的狀況導致兒童青春期提前的趨勢日益明顯［6］。由上述流行病學調查結果可以推測兒童期肥胖與青春發(fā)育啟動有某種內在關聯(lián)性，故有必要對此進行深入研究和探討。

國內有動物實驗研究報道，哺乳期營養(yǎng)過甚的雌性幼鼠陰門開啟時間早于營養(yǎng)適中組，飼喂營養(yǎng)越好的幼鼠卵巢發(fā)育越早、越趨于成熟［7］。另有報道，通過高脂飲食飼喂的方法建立大鼠營養(yǎng)性肥胖模型，可使模型大鼠體重明顯增加，表現(xiàn)出運動遲緩、高脂血癥等肥胖特點［8］。本實驗運用上述較為成熟的大鼠肥胖模型建立方法，進一步建立雌性肥胖幼齡SD大鼠模型，將其肥胖、青春發(fā)育的相關指標與正常對照組雌性幼鼠相比較，觀察肥胖與雌性動物青春期發(fā)育提前之間的關聯(lián)性，為深入認識和有效干預肥胖導致的青春發(fā)育提前奠定研究基礎。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物及試驗環(huán)境：SPF級成年雌性與雄性SD大鼠，重量(100～150）g，由上海西普爾-必凱實驗動物有限公司提供，生產許可證號【SCXK (滬）】2012-0016，使用合格證號【SYXK(滬）】2013-0069。實驗環(huán)境：上海中醫(yī)藥大學動物實驗中心3樓SPF級動物房。

1.1.2 儀器與試劑：大鼠甘油三酯(TG）酶聯(lián)免疫分析試劑盒，大鼠膽固醇(CH）酶聯(lián)免疫分析試劑盒，大鼠卵泡刺激素(FSH）酶聯(lián)免疫分析試劑盒，大鼠促黃體生成素(LH）酶聯(lián)免疫分析試劑盒，大鼠雌二醇(E2）酶聯(lián)免疫分析試劑盒(羅氏公司）；Model 680酶標儀(美國Bio-Rad公司），F(xiàn)riocell生化培養(yǎng)箱(德國MMM公司），電子精密天平［奧豪斯(上海）公司］，正置光學顯微鏡(德國Leica公司），石蠟切片機(德國Leica公司）。

1.2 動物實驗

1.2.1 動物分組：本實驗采用隨機對照實驗設計，運用Excel生成隨機數(shù)字，完全隨機地將10只健康未孕雌性SD大鼠分為2組，組別名稱：雌性模型組(n=5）、雌性對照組(n=5）；同上述方法將6只雄性SD大鼠分為兩組，組別名稱：雄性模型組(n= 3）、雄性對照組(n=3）。模型組大鼠所繁殖仔鼠設定為：幼鼠模型組(依據(jù)繁殖批次標記組號）；對照組大鼠所繁殖仔鼠設定為：幼鼠對照組(依據(jù)繁殖批次標記組號）。

1.2.2 親代大鼠營養(yǎng)性肥胖模型的建立［9］：雌雄鼠適應性飼養(yǎng)1周后開始造模。模型組采用30％總脂肪含量(動物脂肪≥23％）的高脂飼料飼喂8周，高脂飼料中蛋白質含量20％，碳水化合物及礦物質、維生素總含量50％。造模期間大鼠自由進水進食。8周造模結束后篩選體質量超過對照組體質量均數(shù)20％的個體，未達標大鼠剔除。本實驗模型組親代雌鼠造模后剔除1只，成模4只，剔除率20％；模型組親代雄鼠造模后剔除1只，成模2只，剔除率33％。

1.2.3 幼齡SD大鼠營養(yǎng)性肥胖模型的建立：模型組雌性及雄性大鼠造模成功后，采用循環(huán)交配法，雌雄比例2：1合籠交配，確認雌鼠懷孕后分籠，孕鼠單獨一籠飼養(yǎng)進行產仔哺乳，仔鼠離乳后將雌鼠放回原籠交配。模型組雌鼠所繁殖子代即為模型組仔鼠，14日齡去除雄性仔鼠，剩余雌性仔鼠每窩哺乳密度不超過6只，仔鼠21日齡斷乳分籠，飼喂與親代模型組大鼠相同的高脂飼料，至56日齡結束造模，并按照體質量大于同日齡對照組幼鼠平均體質量20％的標準篩選出模型組仔鼠。

1.2.4 幼鼠一般情況的觀察測量：于幼鼠21日齡起每日測量記錄幼鼠體質量(g）、攝食量(g）、排泄物性狀、活動度，每2周測量體長(cm）、腹圍(cm）。

1.2.5 幼鼠青春發(fā)育期的觀察測量：模型組與對照組幼鼠均于22日齡起觀察陰門開啟情況，記錄陰門開啟時間，此后每日行陰道涂片檢查，鏡下觀察性周期(動情前期、動情期、動情后期、動情間期），捕捉完整性周期，顯微拍照留取信息。

1.2.6 幼鼠組織形態(tài)學觀察：于幼鼠56日齡結束造模，戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉后剖開腹部，觀察腹腔脂肪，取子宮、卵巢，隔濾紙稱量濕重后迅速用10％甲醛固定液固定標本。經組織塊脫水透明，浸醋包埋，切片與貼片，脫蠟染色，脫水透明，封固等步驟完成卵巢、子宮病理切片HE染色。計數(shù)卵巢最大橫切面黃體數(shù)及成熟卵泡數(shù)。

1.2.7 酶聯(lián)免疫分析法測定幼鼠血清TG、CH、LH、FSH、E2：仔鼠56日齡，戊巴比妥鈉麻醉仔鼠，腹主動脈取血，3 000轉離心5 min分離血清，-80℃保存；運用酶聯(lián)免疫分析法測定大鼠血清FSH、LH、E2、TG、CH。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差(±s）表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用兩組間t檢驗，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用兩組間秩和檢驗，組內及組間的重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量資料的方差分析，同一時間點測量數(shù)據(jù)的組間比較采用單因素方差分析(LSD、S-NK），肥胖測量指標與青春發(fā)育測量指標的相關性檢驗采用Pearson相關性分析，均設定 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 幼鼠一般指標的觀察

模型組幼鼠均顯現(xiàn)出體型肥胖，活動度下降，排泄物量多黏膩臭穢的特點。模型組幼鼠42日齡前覓食量與對照組基本持平，42日齡后覓食量減少，低于對照組，且行動較遲緩，喜抱團停留于鼠盒一角或鉆入墊料下層的特點突出。

2.2 幼齡雌性SD大鼠營養(yǎng)性肥胖模型的相關判定指標

模型組幼鼠21日齡體質量、56日齡體質量，21日齡腹圍、56日齡腹圍，56日齡血清TG、56日齡血清CH均高于對照組幼鼠(表1，P＜0.05）。

2.3 幼齡雌性SD大鼠青春發(fā)育的相關判定指標

2.3.1 幼鼠陰門開啟時間，第一個動情間期出現(xiàn)時間比較：幼鼠模型組的陰門開啟時間較對照組提前；幼鼠模型組第一個動情間期出現(xiàn)時間亦較對照組提前(表2，P＜0.001）。

表1 兩組幼鼠體質量、腹圍、TG、CH的比較(n=41）Tab.1 ComParison of the body weight，abdominal circumference，serum TG and CH between the two grouPs of immature rats(CH），(TG）

表2 兩組幼鼠陰門開啟時間、第一個動情間期出現(xiàn)時間的比較Tab.2 ComParison of the vaginal oPening time and the first diestrus time between the two grouPs of immature rats

表3 兩組幼鼠血清促黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇的比較Tab.3 ComParison of the serum LH，F(xiàn)SH and E2between the two grouPs of immature rats

2.3.2 幼鼠血清促黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇、黃體數(shù)、成熟卵泡數(shù)的比較：56日齡時，幼鼠模型組血清LH濃度、E2濃度高于對照組，幼鼠模型組血清FSH濃度低于對照組；模型組幼鼠卵巢切片中以黃體為主，黃體較多，成熟卵泡數(shù)相對較少；對照組幼鼠卵巢切片中以各級卵泡為主，成熟卵泡數(shù)較多，黃體較少(表3，P＜0.001）。石蠟切片圖像見圖1，(圖1見文后彩插2）。

2.4 幼鼠肥胖指標與青春發(fā)育指標相關性分析

2.4.1 體重與四項青春發(fā)育指標的相關性：幼鼠56日齡體質量與陰門開啟時間、第一個動情間期成負相關，與黃體數(shù)、血清 LH成正相關(表4，P＜ 0.001）。

2.4.2 腹圍與四項青春發(fā)育指標的相關性：幼鼠56日齡腹圍高于對照組幼鼠，P＜0.001(表5）。

3 討論

本實驗的研究對象為雌性幼齡肥胖SD大鼠，故建立符合實驗要求的動物模型是實驗的第一步驟和后續(xù)試驗的基礎。課題采用成年大鼠建立營養(yǎng)性肥胖模型后組內繁殖仔鼠的方法建立幼齡SD大鼠營養(yǎng)性肥胖模型，旨在通過肥胖親代雌鼠提供幼鼠胎兒期和哺乳期的高脂營養(yǎng)攝入、親本肥胖的遺傳因素，縮短幼鼠肥胖成模時間，以達成幼鼠性

表4 體重與四項青春發(fā)育指標的相關性Tab.4 Correlation between the body weight and four indicators of Puberty in the immature rats

表5 腹圍與四項青春發(fā)育指標的相關性Tab.5 Correlation between abdominal Perimeter of immature rats and four indicators of Puberty

注：Pearson相關性分析，差異顯示有統(tǒng)計學意義。

Note.The Pearson correlation analysis showed statistically significant difference.成熟前肥胖的造模目的。以親代大鼠的肥胖和高脂飲食狀態(tài)直接影響子代，形成肥胖模型體質和營養(yǎng)狀態(tài)的連續(xù)性。造模思路的理論支持來源于臨床研究報道的兒童肥胖具有明顯的遺傳傾向［10］，相關實驗研究報道，母鼠孕期高脂飲食攝入造成仔鼠脂肪組織發(fā)育相關基因的表達改變，使體重增加［11］。本實驗模型組幼鼠體質量均數(shù)在21日齡已高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，56日齡造模結束時，模型組體質量達到肥胖模型要求(體重大于對照組體重均數(shù)20％）的個體數(shù)已達到總數(shù)的69.5％ (共繁殖雌性模型組幼鼠59只，按照以上篩選標準，成模41只）。模型組幼鼠高脂飼喂造模5周，雖未達到親代模型組的8周造模時間，但肥胖成模率已較高，分析這一結果可能與模型組幼鼠21日齡已出現(xiàn)的體重升高有關，由此得出幼齡SD大鼠肥胖模型的建立周期為5周的高脂飼料飼喂加3周的高脂母乳飼喂，兩個階段連續(xù)8周的高脂攝入保證了幼鼠肥胖模型的快速建立。

陰門開啟和第一次排卵的發(fā)生是兩項判斷雌性大鼠青春期啟動的決定性標準，而第一個動情間期的出現(xiàn)是第一次排卵發(fā)生的間接指征［12］。本實驗模型組幼鼠平均陰門開啟時間約為38日齡，對照組幼鼠約為42日齡，模型組較對照組提前4 d。模型組幼鼠第一個動情間期的發(fā)生時間約為42日齡，對照組約為46日齡，兩者前后相差4 d。上述實驗結果說明肥胖幼齡SD大鼠青春期啟動較普通體重的幼齡SD大鼠提前。本實驗在嚴格控制各種影響因素的情況下，最大程度避免了系統(tǒng)誤差，只存在肥胖與非肥胖的差異，而模型組親代大鼠的肥胖和高脂飲食狀態(tài)對子代幼鼠造成的直接影響，屬仔鼠肥胖的同一范疇。因此可以得出結論：肥胖幼齡SD大鼠的陰門開啟時間和性周期建立時間均較正常體質量SD幼鼠提前。

血清性激素作為一項判斷性發(fā)育的客觀檢測指標，具有可定量、較精確的特點。雌性動物體內FSH與排卵關系密切，F(xiàn)SH可刺激卵泡生成，促進卵泡內顆粒細胞生長成熟，血清FSH濃度的高低可直接反應卵巢的功能狀態(tài)。本實驗模型組幼鼠血清LH、E2平均濃度均高于對照組幼鼠，而血清FSH則低于對照組。兩組幼鼠LH/FSH均大于1，說明性腺功能已經啟動，且已度過性發(fā)育早期［13］。相關研究證實，雌性大鼠青春發(fā)育期前FSH升高明顯，青春發(fā)育啟動后以LH升高為主［14］，有動物實驗指出SD大鼠血清FSH在青春發(fā)育早期即出現(xiàn)分泌高峰，此后隨著青春發(fā)育的進程而緩慢下降，反之LH在FSH下降后的青春發(fā)育期內顯著升高則提示性腺軸功能的啟動［15］。結合本實驗兩項主要觀測指標，即兩組幼鼠的血清性激素濃度測定與陰門開啟時間、第一個動情間期時間的觀察結果，得出的肥胖幼齡SD大鼠較之普通體重幼齡SD大鼠青春發(fā)育期提前的結論具有客觀可驗證性。由此可推論模型組幼鼠性腺軸的發(fā)育較之對照組也更加成熟。

卵巢發(fā)育情況是判斷大鼠性發(fā)育的最直接最重要指標。本實驗觀察到模型組56日齡幼鼠卵巢最大橫截面均出現(xiàn)黃體，計數(shù)多于對照組(P＜0.001）。卵巢最大橫截面成熟卵泡數(shù)計數(shù)則為對照組多于模型組(P＜0.001）。模型組黃體數(shù)較多，成熟卵泡數(shù)較少，說明已經過青春發(fā)育期初期，多次出現(xiàn)過排卵形成黃體，進入卵巢發(fā)育比較成熟的階段。對照組卵巢中成熟卵泡數(shù)較多，黃體數(shù)較少，說明大部分個體處于青春發(fā)育初期，剛出現(xiàn)排卵，以上現(xiàn)象符合大鼠青春發(fā)育規(guī)律，可看出模型組較對照組卵巢發(fā)育時間更長，更成熟。本實驗將雌性幼齡SD大鼠的兩項肥胖相關指標：體質量、腹圍與四項性發(fā)育相關指標：陰門開啟時間、第一個動情間期、黃體數(shù)、LH分別進行Pearson correlation檢驗，通過統(tǒng)計結果分析可得出以下結論：幼齡SD大鼠的肥胖與青春發(fā)育密切相關，體重、腹圍越大，則性發(fā)育越超前，即超正常范圍的肥胖體重和腹圍將誘發(fā)青春發(fā)育過程提前啟動，性器官提前發(fā)育。本次動物實驗結論與肥胖女童青春發(fā)育提前的相關臨床報道相互驗證［16］。依據(jù)本實驗結果我們進一步推論，青春發(fā)育期控制雌性動物體脂肪含量可以延緩其性發(fā)育提前的趨勢，至于雌性動物脂肪調控與性發(fā)育調控兩者間是否存在機制的相關性或同源性，今后將進行更深入的實驗探索。

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Correlation of obesity and early puberty in immature female SD rats

YUAN Yu-yun，SHEN Jian，ZHAO Jun
(Shuguang HosPital Affiliated to Shanghai University of TCM，Shanghai 201203，China）

Objective To exPlore the correlation of obesity and early Puberty in immature female SD rats by comParison of Puberty develoPment-related indicators between the model grouP and control grouP after setting uP SD immature rat models of nutritional obesity.Methods Ten female rats and 6 male rats were divided in two grouPs：the Parent model grouP(5 females and 3males）and Parent control grouP(5 females and 3 males）.The model grouP was fed with high-fat diet for 8 weeks and control grouP was fed with normal diet.The rats of model grouP with body weight≥20％ higher than those of the control grouP were matched and their female offsPrings were taken as model offsPring grouP.Thefemale offsPrings of the Parent control grouP were taken as control offsPring grouP.The 21-days old immature rat model grouP was fed with high-fat diet for 5 weeks while the control grouP immature rats were fed with normal diet for the same time.Since 21-days old the immature rats were observed for the vaginal oPening state daily，and after the vaginal oPening they were examined by vaginal smear.The rats were weighed daily，and their abdominal circumference and body length were measured biweekly.The rats of both exPerimental grouPs were killed at the age of 56-days old，the serum triglyceride，cholesterol，estradiol，follicle stimulating hormone，and luteinizing hormone were measured，and the uterus，ovaries，Pituitary gland were taken and weighed and the ovary index and uterus index were calculated.The uterus and ovaries were examined by Pathology using HE staining，and the corPus luteum and mature follicles in the largest cross section of ovaries were counted.Results 1.The body weight and the abdominal circumference of the 56-days old immature rats in the model grouP were significantly higher than those of control grouP(P＜0.001）.2.The values of serum TG and CH in the immature rats of model grouP were significantly higher than those in the control grouP(P＜0.001）.3.The values of serum LH and E2in the immature rats of model grouP were significantly higher，and the value of serum FSH was significantly lower than those of the control grouP(P＜0.001 for all）.4.The number of corPus luteum in the largest cross section of ovaries was significantly higher，and the number of mature follicles was significantly lower in the model grouP than those of control grouP(P＜0.001 for both）.5.The Pearson correlation analysis showed that the body weight of immature rats was Positively related to the serum LH level and quantity of corPus luteum，and negatively correlated with vaginal oPening time and the first diestrus time；the abdominal Perimeter of the immature rats was Positively related to the quantity of corPus luteum，serum LH，and negatively correlated with vaginal oPening time and the first diestrus time.Conclusions The early Puberty of immature SD rats is Positively related to obesity，i.e.the develoPment of immature rats with obesity occurs earlier than in normal immature rats.

Puberty；DeveloPment；Obesity；Hormones；Immature SD rats；Uterus；Ovary

R-33 < class="emphasis_bold">【文獻標識碼】A

A

1671-7856（2015）09-0039-06

10.3969.j.issn.1671.7856.2015.009.008

上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金(編號：2012J002A）；上海市中醫(yī)臨床優(yōu)勢?？?三年行動計劃）(編號：ZYSNXD-YLYSZK006）。

袁羽昀(1986-），女，研究方向：中醫(yī)兒科內分泌疾病基礎研究。E-mail：chnyuyun@foxmail.com。

趙鋆(1971-），女，研究方向：中醫(yī)兒科，內分泌疾病臨床與基礎研究。E-mail：annezhao@sina.com。

2015-08-18