硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究

周白麗 周青海 徐海峰 淦 群

硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究

周白麗 周青海 徐海峰 淦 群

目的 評(píng)價(jià)硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(PAD)的有效性及安全性。方法 84例未行血管腔內(nèi)成形術(shù)或血管重建手術(shù)的下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥患者, 隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組, 各42例。所有患者均采用保守治療, 給予甲鈷胺+硫辛酸+丹紅注射液+前列地爾, 均為靜脈給藥。對(duì)照組同時(shí)給予西洛他唑治療, 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予氯吡格雷治療, 首次600 mg,后150 mg/d連續(xù)7 d, 后改為75 mg/d連續(xù)8周。評(píng)價(jià)PAD治療療效、血流動(dòng)力學(xué)及下肢潰瘍壞死發(fā)生率。結(jié)果 治療組與對(duì)照組顯效率對(duì)比(81.0% VS 52.4%, P=0.026)、總有效率對(duì)比(97.6% VS 85.7%, P=0.048), 治療組均顯著高于對(duì)照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組6個(gè)月內(nèi)再次發(fā)生潰瘍壞疽發(fā)生率為2.4%, 對(duì)照組為7.1%, 兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組與對(duì)照組踝肱指數(shù)(ABI)改善程度對(duì)比［(0.9±0.2) VS (0.8±0.3)］、足背動(dòng)脈最大血流速度對(duì)比［(37.6±3.8) VS (32.4±2.9)］cm/s, 腘動(dòng)脈最大血流速度對(duì)比［(67.2±8.6) VS (55.4±5.4)］cm/s, 治療組改善均優(yōu)于對(duì)照組,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組血小板聚集率分別為［(29.2±15.2) VS (39.2±11.7)］%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。氯吡格雷治療并未明顯增加不良反應(yīng)。結(jié)論 氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑治療PAD有效安全, 可預(yù)防下肢潰瘍壞死發(fā)生率, 可作為PAD的聯(lián)合治療方案。

氯吡格雷；下肢動(dòng)脈病變；臨床研究

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(PAD)是全身性動(dòng)脈硬化閉塞性疾病在下肢的局部表現(xiàn), 由于肢體血液循環(huán)障礙, 導(dǎo)致麻木、疼痛、間歇性跛行等癥狀, 嚴(yán)重者形成潰瘍、壞疽, 常伴有糖尿病、高血壓、高脂血癥等, 其發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素與缺血性心腦血管疾病相同［1,2］, 患者由于高血糖、高脂血癥等致使脂質(zhì)過氧化及血管平滑肌細(xì)胞增殖, 動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致血管通透性增加, 脂質(zhì)沉積、血小板粘附、聚集致使血管壁中粥樣斑塊形成, 動(dòng)脈狹窄閉塞, 肢體缺血, 導(dǎo)致下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥, 出現(xiàn)一系列臨床癥狀［3］。西洛他唑與氯吡格雷均為抗血小板藥物, 具有抑制血小板聚集的功能,減輕動(dòng)脈斑塊破裂所致的血小板聚集, 預(yù)防血管腔堵塞。但西洛他唑與氯吡格雷抗血小板聚集的機(jī)制具有互補(bǔ)作用, 因此兩種藥物聯(lián)合治療可能具有協(xié)同增效作用［4］。本院采用西洛他唑與氯吡格雷聯(lián)合治療, 觀察兩者聯(lián)合治療對(duì)PAD的治療效果及安全性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇年齡超過50歲的PAD患者, 參照2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)血管外科學(xué)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］, 即患者符合PAD的臨床癥狀表現(xiàn), 踝肱指數(shù)(ABI)＜0.9或趾肱指數(shù)(TBI)＜0.7。多普勒彩色超聲檢查顯示動(dòng)脈閉塞。排除合并嚴(yán)重消化道潰瘍、凝血功能障礙的患者。最終入選84例患者, 隨機(jī)分為兩組, 治療組42例, 男27例, 女15例, 平均年齡(64.7±11.2)歲, 糖尿病(DM)平均病程(4.2±1.3)年, 合并有冠心病(CHD)4例, 高血壓7例, 血脂異常9例, 臨床分期缺血期為33例, 營(yíng)養(yǎng)障礙期9例, PAD患者Fontain分期Ⅰ～Ⅱa期32例, Ⅱb期10例。對(duì)照組42例, 男28例, 女14例,平均年齡(63.8±12.4)歲, DM平均病程(4.5±1.4)年, 合并有CHD 5例, 高血壓8例, 血脂異常7例, 臨床分期缺血期為34例, 營(yíng)養(yǎng)障礙期8例, PAD患者Fontain分期Ⅰ～Ⅱa期32例, Ⅱb期10例。兩組患者入院前空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)(%)平均水平等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予胰島素、二甲雙胍、瑞格列奈、磺酰脲類降糖藥物, 控制空腹血糖至6.1 mmol/L?；颊吆喜⒂衅渌A(chǔ)疾病者, 則給予相對(duì)應(yīng)的治療藥物, 治療藥物中應(yīng)不含抗血小板聚集藥物［6］。同時(shí)兩組應(yīng)均給予硫辛酸注射液250～500 mg/d, 甲鈷胺0.5 mg/次, 丹紅注射液20 mg/d, 加入100～250 ml的生理鹽水中, 連續(xù)滴注21 d, 對(duì)照組同時(shí)加用西洛他唑片0.1 g/次, 2次/d, 入院時(shí)立即給藥, 出院后繼續(xù)服用12周；治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予氯吡格雷(樂普藥業(yè)新帥克制藥有限公司)150 mg/d, 從入院前開始給予直至出院后12周。

1.3 研究指標(biāo)［7］根據(jù)癥狀、體征評(píng)分改變?cè)u(píng)價(jià)療效。疼痛感：0分無, 1分偶有, 2分經(jīng)?？赡褪? 3分經(jīng)常不可耐受, 4分持續(xù)疼痛。下肢冷感：0分無冷覺, 1分輕度不需要溫浴, 2分中度有時(shí)需要溫浴, 3分明顯的冷感經(jīng)常需要溫浴。下肢麻感：0分無麻木感, 1分輕度, 2分中度, 3分明顯麻木感。間歇性跛行：0分500 m以上, 1分400～499 m, 2分300～399 m, 3分100～299 m, 4分＜100 m或靜息痛。癥狀體征評(píng)分降低80%為顯效, 評(píng)分降低低于80%但高于50%為有效, 評(píng)分降低低于50%為無效?？傆行?顯效率+有效率。同時(shí)檢測(cè)PAD, 足背動(dòng)脈、腘動(dòng)脈的血流速度、ABI指數(shù)等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。另外同時(shí)檢測(cè)治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo), 同時(shí)出院后電話隨訪6個(gè)月, 記錄潰瘍壞疽發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS8.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)所有數(shù)據(jù)行方差分析, 方差齊性的數(shù)據(jù)組, 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用構(gòu)成比描述,以百分比記錄行χ2檢驗(yàn)。若方差不齊, 所有數(shù)據(jù)則行非參數(shù)檢驗(yàn)方法, 主要采用秩和檢驗(yàn)方法。以雙側(cè)檢驗(yàn)為標(biāo)準(zhǔn), P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組與對(duì)照組顯效率對(duì)比(81.0% VS 52.4%, P=0.026)、總有效率對(duì)比(97.6% VS 85.7%, P=0.048), 治療組均顯著高于對(duì)照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組6個(gè)月內(nèi)再次發(fā)生潰瘍壞疽發(fā)生率為2.4%, 對(duì)照組為7.1%, 兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 PAD血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 治療組與對(duì)照組ABI改善程度對(duì)比［(0.9±0.2) VS (0.8±0.3)］、足背動(dòng)脈最大血流速度對(duì)比［(37.6±3.8) VS (32.4±2.9)］cm/s, 腘動(dòng)脈最大血流速度對(duì)比［(67.2±8.6) VS (55.4±5.4)］cm/s, 治療組改善均優(yōu)于對(duì)照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組血小板聚集率分別為［(29.2±15.2) VS (39.2±11.7)］%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 兩組出血不良反應(yīng)均為2.4%；胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4.8%, 2.4%；神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(眩暈、頭痛)發(fā)生率分別為4.8%, 2.4%；粒細(xì)胞或血小板減少分別為2.4%, 0, 兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05), 且兩組治療過程中, 隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng), 不良反應(yīng)均能耐受或改善。見表3。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)比較( x-±s, n=42)

表3 兩組不良反應(yīng)比較［n(%), n=42］

3 討論

下肢動(dòng)脈閉塞性疾病是四肢血管中較常見的一種疾病,臨床表現(xiàn)嚴(yán)重且進(jìn)展迅速, 出現(xiàn)重度間歇性踱行或缺血性靜息痛、肢體遠(yuǎn)端缺血性壞死或潰瘍, 是導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡的主要原因, 因此及早診治十分重要［8］。常伴有高血糖、高血壓、高脂血癥等, 其發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素與缺血性心腦血管疾病相同, 患者由于動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致血管通透性增加, 脂質(zhì)沉積, 血小板粘附, 聚集致使血管壁中粥樣斑塊形成, 動(dòng)脈狹窄閉塞, 肢體缺血, 形成下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥, 臨床治療措施是改善下肢缺血癥狀, 延緩自然病程的發(fā)展, 如運(yùn)動(dòng)鍛煉、規(guī)律生活、控制危險(xiǎn)因素( 包括嚴(yán)格控制血糖、血脂、尿酸、血壓、減輕體重、戒煙)［4］。治療方法包括藥物治療、血管腔內(nèi)治療和外科手術(shù)治療等, 其中藥物治療對(duì)于輕癥或不能耐受外科手術(shù)或喪失外科手術(shù)治療機(jī)會(huì)的患者具有重要的作用［5］。藥物治療中抗血小板治療是不可或缺的治療手段。目前抗血小板聚集藥物中主要有阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑。其中氯吡格雷是應(yīng)用最為廣泛的抗血小板聚集藥物, 通過抑制二磷酸腺苷(ADP)與受體結(jié)合,抑制血小板聚集, 防止微血管堵塞, 緩解下肢動(dòng)脈閉塞, 另外氯吡格雷具有穩(wěn)定動(dòng)脈斑塊, 拮抗血管內(nèi)皮炎癥作用, 可以防止斑塊破裂所致的血小板聚集［9］。而西洛他唑主要是通過提高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平, 抗血小板聚集, 擴(kuò)張血管,兩藥聯(lián)合, 機(jī)制互補(bǔ), 因此臨床價(jià)值具有協(xié)同作用［3］。本研究顯示, 在西洛他唑基礎(chǔ)上給予氯吡格雷治療后, 治療組與對(duì)照組顯效率對(duì)比(81.0% VS 52.4%, P=0.026)、總有效率對(duì)比(97.6% VS 85.7%, P=0.048), 治療組均顯著高于對(duì)照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組6個(gè)月內(nèi)再次發(fā)生潰瘍壞疽發(fā)生率為2.4%, 對(duì)照組為7.1%, 兩組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組與對(duì)照組ABI改善程度對(duì)比［(0.9±0.2) VS (0.8±0.3)］、足背動(dòng)脈最大血流速度對(duì)比［(37.6±3.8) VS (32.4±2.9)］cm/s, 腘動(dòng)脈最大血流速度對(duì)比［(67.2±8.6) VS (55.4±5.4)］cm/s, 治療組改善均優(yōu)于對(duì)照組, 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組血小板聚集率分別為［(29.2±15.2) VS (39.2±11.7)］%。氯吡格雷治療并未明顯增加不良反應(yīng)。因此, 數(shù)據(jù)證明西洛他唑在抗血小板聚集方面與氯吡格雷具有協(xié)同作用, 兩者聯(lián)合治療能更好的抑制血小板聚集, 拮抗血管內(nèi)炎癥, 共同促進(jìn)血管擴(kuò)張,增加血管供血改善周圍神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)。因此臨床中可將西洛他唑與氯吡格雷聯(lián)合治療作為聯(lián)合治療方案應(yīng)用于PAD的治療。

［1］ 馬震寰, 楊鏞, 楊國(guó)凱, 等.下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥繼發(fā)血栓形成治療分析.中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志, 2010, 24(3):275-277.

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［4］ 劉源, 劉洋, 曾偉, 等.血管腔內(nèi)介入治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床研究.臨床放射學(xué)雜志, 2011, 31(2):247-251.

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Research of randomized control clinical experiment on clopidogrel hydrogen sulfate combined with cilostazol in the treatment of peripheral arterial disease

ZHOU Bai-li, ZHOU Qing-hai, XU Hai-feng, et al.
Qinghai Province People’s Hospital, Xining 810007, China

Objective To evaluate the effectiveness and safety of clopidogrel hydrogen sulfate combined with cilostazol in the treatment of peripheral arterial disease (PAD).Methods There were 84 PAD patients, who did not undergo percutaneous transluminal angioplasty or vascular reconstruction, and they were randomly divided into control group and treatment group with 42 cases in each group.All the patients received conservativetreatment by intravenous administration of mecobalamine+lipoic acid+Danhong injection+alprostadil.The control group was treated by cilostazol as well, while the treatment group received additional clopidogrel by 600 mg at the first time, and then by 150 mg/d for 7 d, and later by 75 mg/d for 8 weeks.The curative effect of PAD treatment, haemodynamics, and incidence of lower limb ulcer necrosis were evaluated.Results The excellent effect rate of the treatment group and the control group (81.0% VS 52.4%, P=0.026), and the total effective rate of the two group (97.6% VS 85.7%, P=0.048) were all higher in the treatment group than the control group.The difference had statistical significance between the two groups (P＜0.05).The incidence of recurrent ulcers and gangrene was 2.4% in the treatment group, and 7.1% in the control group.There was no statistically significant difference between the two groups (P＞0.05).The treatment group had larger improvement in ankle brachial index (ABI) ［(0.9±0.2) VS (0.8±0.3)］, dorsalis pedis artery maximum blood flow velocity ［(37.6±3.8) VS (32.4±2.9)］ cm/s, and popliteal artery maximum blood flow velocity ［(67.2±8.6) VS (55.4±5.4)］ cm/s than the control group, and the difference between the two groups had statistical significance (P＜0.05).The platelet aggregation rates of the two groups were ［(29.2±15.2) VS (39.2±11.7)］ %, and the difference had statistical significance (P＜0.05).Treatment by clopidogrel did not obviously increase the adverse reactions.Conclusion The combination of clopidogrel and cilostazol is effective and safe in treating PAD, and it can reduce the incidence of lower limb ulcer necrosis.This method can be used as a combined treatment scheme for PAD.

Clopidogrel; Lower extremity arterial diseases; Clinical research

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.04.006

2014-09-09］

810000 青海省人民醫(yī)院(周白麗)；泗縣第二人民醫(yī)院(周青海 徐海峰)；靈壁縣醫(yī)院(淦群)