促紅細(xì)胞生成素治療老年患者醫(yī)院獲得性急性腎損傷的臨床研究

張舟 劉洪梅 李晉瑩 賴(lài)玉萍 曹少芳 梁吒吒 李舸 李明

[摘要] 目的 探討促紅細(xì)胞生成素（EPO）在老年患者醫(yī)院獲得性急性腎損傷（HA-AKI）防治中的作用。 方法 將廣東省佛山市順德區(qū)桂洲醫(yī)院2013年5月～2014年5月住院的老年HA-AKI患者80例隨機(jī)分成治療組40例和對(duì)照組40例。對(duì)照組給予停用腎毒性藥物、解除梗阻、補(bǔ)充血容量、抗感染及糾正酸中毒、防治電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等，對(duì)符合血液凈化指征的給予血液透析治療。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，接受rHu-EPO 50 U/kg隔日1次，皮下注射治療，連續(xù)12周。觀察患者治療前后血壓[收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]、尿量、血紅蛋白（Hb）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、血鉀（K+）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）[慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式（CKD-EPI）]、住院日、住院費(fèi)用、病死率。采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 與治療前比較，兩組治療后SBP、DBP均顯著降低，尿量明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療后貧血均得到不同程度的糾正，但對(duì)照組治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；而治療組治療后Hb明顯上升，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；組間比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后SCr、BUN、eGFR、K+水平較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組治療后SCr、BUN、eGFR水平比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療組比對(duì)照組住院時(shí)間明顯縮短，住院費(fèi)用明顯降低，病死率明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 采用EPO對(duì)老年患者HA-AKI進(jìn)行干預(yù)，能夠促進(jìn)老年HA-AKI患者腎臟損傷的修復(fù)，保護(hù)其腎功能，縮短住院時(shí)間和減少住院費(fèi)用，降低其病死率，且副作用少，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 促紅細(xì)胞生成素；醫(yī)院獲得性急性腎損傷；老年患者

[中圖分類(lèi)號(hào)] R692.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）02（a）-0048-04

近半個(gè)世紀(jì)來(lái)，中國(guó)是世界上人口壽命延長(zhǎng)最顯著的國(guó)家，老齡人口比例明顯增加。老年人急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）發(fā)病率顯著高于其他人群，且老年AKI病死率達(dá)50%左右[1]。多項(xiàng)關(guān)于藥物對(duì)AKI保護(hù)作用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，袢利尿劑、多巴胺、利鈉肽、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1以及甲狀腺素相對(duì)于安慰劑對(duì)AKI的預(yù)后并無(wú)明確的保護(hù)作用，持續(xù)腎臟替代治療對(duì)比間斷透析也無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[2]。這就為AKI的治療提出了新的要求，探尋一種安全、經(jīng)濟(jì)、有效的藥物來(lái)治療干預(yù)AKI顯然有著重要的臨床意義。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在心臟手術(shù)之后盡早預(yù)防性使用他汀類(lèi)藥物，重組人促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin，EPO）等可以預(yù)防腎臟損傷[3]。本研究采用前瞻、隨機(jī)、對(duì)照研究，采用大劑量EPO對(duì)老年患者醫(yī)院獲得性急性腎損傷（hospital-acquired acute kideny injury，HA-AKI）進(jìn)行干預(yù)，取得了良好效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

①具有醫(yī)源性因素，如治療過(guò)程中導(dǎo)致的低血容量、使用藥物、手術(shù)、感染、原發(fā)病未及時(shí)控制或其他治療等。②AKI定義參照2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）的定義，即符合以下情況之一者即可被診斷為AKI：48 h內(nèi)血肌酐（SCr）升高超過(guò)26.5 μmol/L（0.3 mg/dL）；SCr升高超過(guò)基線1.5倍——確認(rèn)或推測(cè)7 d內(nèi)發(fā)生；尿量<0.5 mL/（kg·h），且持續(xù)6 h以上。

1.2 病例篩選

1.2.1 入組標(biāo)準(zhǔn) ①年齡>65歲且<85歲。②院內(nèi)發(fā)生的AKI：SCr絕對(duì)升高0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）以上，或相對(duì)升高>50%；尿量<0.5 mL/（kg·h）。發(fā)病時(shí)間>6 h。③生命體征平穩(wěn)，預(yù)期生存期>3個(gè)月。④可以耐受EPO治療，對(duì)該藥無(wú)過(guò)敏。⑤簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①對(duì)EPO過(guò)敏者；②合并難以控制的高血壓；③合并惡性腫瘤；④有嚴(yán)重的高凝傾向；⑤研究者判定其不適合作為受試者。

1.3 一般資料

選擇廣東省佛山市順德區(qū)桂洲醫(yī)院2013年5月～2014年5月符合上述標(biāo)準(zhǔn)的HA-AKI老年住院患者80例，其中男45例，女35例；年齡65～85歲，平均（75.2±8.4）歲；HA-AKI原因：腎前性灌注不足15例，腎毒性藥物18例，各種手術(shù)14例，腎后性梗阻8例，各種感染16例，其他9例。將所有患者隨機(jī)分成治療組（40例）和對(duì)照組（40例），兩組患者性別、年齡、病因等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較（例）

1.4 方法

對(duì)照組患者入院后給予病因治療，如停用腎毒性藥物、解除梗阻、補(bǔ)充血容量、抗感染及糾正酸中毒、防治電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等，對(duì)符合血液凈化指征的給予血液透析治療。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，接受rHu-EPO（北京四環(huán)生物制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20020045）50 U/kg，隔日1次，皮下注射治療，連續(xù)12周 。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察并記錄兩組患者血壓[收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）]、尿量、血紅蛋白（Hb）、SCr、尿素氮（BUN）、血鉀（K+）、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）[慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式（CKD-EPI）]、住院日、住院費(fèi)用、病死率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布的采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血壓、尿量、血紅蛋白水平比較

兩組治療前血壓、尿量、血紅蛋白水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組治療后SBP、DBP均顯著降低，尿量明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），對(duì)照組治療前后Hb水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療組治療后Hb水平較治療前顯著上升（P < 0.01）。治療后兩組血壓、尿量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療組治療后Hb與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血壓、尿量、血紅蛋白水平比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05，**P < 0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P < 0.05；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；Hb：血紅蛋白；1 mm Hg=0.133 kPa

2.2 兩組治療前后血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率、血鉀水平比較

治療前兩組SCr、BUN、K+、eGFR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；與治療前比較，兩組治療后SCr、BUN、eGFR、K+明顯好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；且兩組治療后SCr、BUN、eGFR水平比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而兩組治療后K+的水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過(guò)率、血鉀水平比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P < 0.05；SCr：血肌酐；BUN：尿素氮；eGFR：腎小球?yàn)V過(guò)率；K+：血鉀

2.3 兩組住院日、住院費(fèi)用及病死率比較

治療組比對(duì)照組住院時(shí)間明顯縮短，住院費(fèi)用明顯降低，病死率明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 副作用

所有患者未出現(xiàn)血栓栓塞疾病等并發(fā)癥。

3 討論

急性腎損傷是常見(jiàn)的內(nèi)科急癥，特別是在重癥監(jiān)護(hù)病房中，發(fā)生AKI的概率為20%～40%，其中一半是年齡大于65歲的老年人[4]。近年來(lái)，AKI的診斷率正以每年11%的速度在增長(zhǎng)，在老年人群中更常見(jiàn)，許多文獻(xiàn)結(jié)果證實(shí)，老年人更易發(fā)生AKI[5-7]。AKI的發(fā)生與年齡之間存在明顯的相關(guān)性[8]，分析原因可能為老年人的腎臟組織結(jié)構(gòu)及全身血流動(dòng)力學(xué)、內(nèi)分泌代謝改變，導(dǎo)致腎臟功能逐年下降，細(xì)微的打擊就可能造成SCr明顯增高，同時(shí)老年人常合并心血管疾病及其他基礎(chǔ)疾病，常常需多種藥物聯(lián)合治療，這也增加了老年人AKI的發(fā)生率。而HA-AKI是住院患者死亡的重要原因之一，一旦出現(xiàn)HA-AKI，則其住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用明顯增高，其病死率也明顯增加。老年HA-AKI的病因復(fù)雜，危險(xiǎn)因素較多，主要為腎毒性藥物、感染、腎前性灌注不足、各種手術(shù)及腎后性梗阻等[9]與本研究的病因相似。

有研究報(bào)道，SCr上升≥0.5 mg/dL，死亡風(fēng)險(xiǎn)上升6.5倍，且AKI患者住院天數(shù)延長(zhǎng)3.5 d，住院費(fèi)用增加7500美元[10]。AKI也是導(dǎo)致老年患者病死率上升、住院時(shí)間延長(zhǎng)及行腎臟替代治療的主要危險(xiǎn)因素之一，與老年人的預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療組較對(duì)照組平均住院天數(shù)縮短，平均住院費(fèi)用減少，病死率也由對(duì)照組的30%減少到治療組的10%。兩組之間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

研究報(bào)道老年AKI患者的院內(nèi)病死率可達(dá)15%～40%[11]，與本組對(duì)照組相符。AKI還與老年患者的長(zhǎng)期病死率增加密切相關(guān)，AKI是患者長(zhǎng)期病死率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，腎小管上皮細(xì)胞增生及修復(fù)能力下降，使得腎臟受到打擊后可能難以完全恢復(fù)，造成持續(xù)的小管間質(zhì)炎癥及局部成纖維細(xì)胞的增生，導(dǎo)致慢性化過(guò)程的發(fā)展。另外，由于老年患者基礎(chǔ)疾病較多，使得各臟器在功能受損后調(diào)節(jié)及代償能力下降。最近一項(xiàng)關(guān)于老年人AKI后腎臟恢復(fù)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，年齡大于65歲的患者中大約有28%的人發(fā)生AKI后不能恢復(fù)[12]。

EPO絕大多數(shù)產(chǎn)生于腎臟近曲小管細(xì)胞和腎皮質(zhì)、外層髓質(zhì)的小管周?chē)鷥?nèi)皮細(xì)胞之中，是一種由193個(gè)氨基酸組成、相對(duì)分子質(zhì)量為34 000的糖蛋白，其在體內(nèi)產(chǎn)生后不能直接進(jìn)行儲(chǔ)存，迅速進(jìn)入生理代謝過(guò)程。以往臨床上多使用EPO治療各種原因引起的貧血，其中尤以腎性貧血和癌性貧血多見(jiàn)。近年已有研究顯示：EPO作為一種具有多效能的細(xì)胞因子，不僅可以有效地刺激紅細(xì)胞生成，同時(shí)，還具有生物學(xué)作用，其在AKI腎臟修復(fù)中具有重要的臨床價(jià)值，可通過(guò)減輕腎小管上皮細(xì)胞凋亡、炎性因子分泌、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以及促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞的增殖、再生及抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子8介導(dǎo)的上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化等多種途徑減輕腎臟損害，促進(jìn)腎臟修復(fù)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死、腦卒中患者中使用EPO對(duì)心臟、腦具有保護(hù)作用[13]。Westenfelder等[14]發(fā)現(xiàn)EPO受體在腎臟組織包括腎小管上皮、腎小球和系膜細(xì)胞廣泛表達(dá)，在體外研究中發(fā)現(xiàn)近端腎小管上皮細(xì)胞在EPO誘導(dǎo)下可發(fā)生增殖。國(guó)外已有使用EPO預(yù)防治療手術(shù)創(chuàng)傷所致AKI的前瞻性研究并取得了較樂(lè)觀的結(jié)果，Young等[15]研究發(fā)現(xiàn)在CABG手術(shù)之前給予患者較大劑量EPO可以降低術(shù)后AKI的發(fā)病率。陳嬡嬡[16]發(fā)現(xiàn)急性腎損傷患者EPO水平明顯低于正常水平。李志輝等[17]研究發(fā)現(xiàn)AKI腎臟局部EPO表達(dá)不足，腎臟病理?yè)p害越重，EPO的表達(dá)越弱。Hannelore[18]研究證實(shí)了大劑量EPO在人體應(yīng)用的安全性。國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：AKI中應(yīng)用短期大劑量EPO進(jìn)行治療可有效抑制腎小管細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞增殖，發(fā)揮急性腎臟保護(hù)作用[19]。本研究采用大劑量的EPO對(duì)老年患者院內(nèi)獲得性急性腎損傷進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果表明，EPO能夠促進(jìn)老年HA-AKI患者腎臟損傷的修復(fù)，保護(hù)腎功能，縮短住院時(shí)間，減少住院費(fèi)用，降低其病死率，且其副作用少，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Devarajan P. Emerging biomarkers of acute kidney injury [J]. Contrib Nephrol，2007，156：203-212.

[2] Hilton R. Acute renal failure [J]. BMJ，2006，333（7572）：786-790.

[3] Bahlmann FH，F(xiàn)liser D. Erythropietin and renoprotection [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18：15-20.

[4] Chronopoulos A，Rosner MH，Cruz DN，et al. Acute kidney injury in the elderly：a review [J]. Contrib Nephrol，2010，165：315-321.

[5] Chronopoulos A，Rosner MH，Cruz DN，et al. Acute kidney injury in the elderly：a review [J]. Contrib Nephrol，2010， 165：315-321.

[6] Coca SG. Acute kidney injury in elderly persons [J]. Am J Kidney Dis，2010，56（1）：122-131.

[7] Levey AS，Stevens LA，Schmid CH，et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate [J]. Ann Intern Med，2009，150（9）：604-612.

[8] Coca SG. Acute kidney injury in elderly persons [J]. Am J Kidney Dis，2010，56（1）：122-131.

[9] 張舟，劉洪梅，李晉瑩，等.老年患者醫(yī)院獲得性急性腎損傷相關(guān)因素分析[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2014，20（15）：2253-2256.

[10] Chertow GM，Burdick E，Honour M，et al. Acute kidney injury，mortality，length of stay，and costs in hospitalized patients [J]. J Am Soc Nephrol，2005，16（11）：3365-3370.

[11] 王俊琳，嚴(yán)玉澄.老年人急性腎損傷的特點(diǎn)及研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13（3）：272-275.

[12] Schmitt R，Coca S，Kanbay M，et al. Recovery of kidney function after acute kidney injury in the elderly：a systematic review and meta-analysis [J]. Am J Kidney Dis，2008，52（2）：262-271.

[13] Ghezzi P，Brines M. Erythropoietin as an antiapoptotic，tissue-protective cytokine [J]. Cell Death Differ，2004，11（Suppl 1）：S37-S44.

[14] Westenfelder C，Biddle DL，Baranowski RL. Human，rat，and mouse kidney cells express functional erythropoietin receptors [J]. Kidney Int，1999，55（3）：808-820.

[15] Young RS. Prevention of acute kidney injury by erythropoietin in patients undergoing coronary artery bypass grafting：a pilot study [J]. Am J Nephrol，2009，30：253-260.

[16] 陳嬡嬡.急性腎損傷患者血清EPO變化及意義[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，33（16）：2190.

[17] 李志輝，吳天慧，尋勵(lì)，等.急性腎損傷患兒腎臟促紅細(xì)胞生成素及其受體的表達(dá)[J].實(shí)用兒科臨床要志，2011， 26（17）：1315-1317.

[18] Hannelore E. Erythropoietin Therapy for acute stroke is both safe and beneficial [J]. Mol Med，2002，8（8）：495-505.

[19] Sharples EJ，Patel N，Brown P，et al. Erythropoietin protects the kidney against the injury and dyafunction caused by ischemia-reperfusion [J]. J Am Soc Nephrol，2004，15（8）：2115-2124.

（收稿日期：2014-10-27 本文編輯：張瑜杰）