甲磺酸羅哌卡因注射液制備工藝研究

賀 偉，于清路

(辰欣藥業(yè)股份有限公司,山東 濟(jì)寧 272031)

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甲磺酸羅哌卡因注射液制備工藝研究

賀 偉，于清路*

(辰欣藥業(yè)股份有限公司,山東 濟(jì)寧 272031)

目的：獲得優(yōu)化的甲磺酸羅哌卡因注射液的處方和制備工藝。方法：通過對注射液性狀、pH值范圍、活性炭用量、滅菌條件等篩選得到優(yōu)選處方。結(jié)果：按照本工藝制備的產(chǎn)品，穩(wěn)定性良好，達(dá)到了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。結(jié)論：處方和制備工藝合理，利于生產(chǎn)操作，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

甲磺酸羅哌卡因注射液；制備工藝；穩(wěn)定性

羅哌卡因是全球近二十年來開發(fā)的一個(gè)長效酰胺類麻醉用藥，是分娩鎮(zhèn)痛藥理學(xué)研究新進(jìn)展的主要藥物之一，與同類藥物相比, 具有對心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)低毒性。較低濃度的羅哌卡因能夠有效地阻滯感覺神經(jīng)傳遞而對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)影響很小，使得感覺與運(yùn)動(dòng)阻滯分離[1]。因此此藥適用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和產(chǎn)科麻醉。

甲磺酸羅哌卡因與其他局麻藥相比應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和分娩麻醉有其獨(dú)特的優(yōu)勢[2]。該藥低濃度硬膜外鎮(zhèn)痛的同時(shí)對產(chǎn)婦的運(yùn)動(dòng)影響很小，不影響產(chǎn)程。而如果無痛自然分娩出現(xiàn)異常需進(jìn)行剖腹產(chǎn)時(shí)，只要再注入高濃度的甲磺酸羅哌卡因進(jìn)行麻醉即可。隨著我國產(chǎn)科技術(shù)的發(fā)展和無痛分娩的迅速普及，對于甲磺酸羅哌卡因的需求量將會(huì)越來越大，同時(shí)，該局麻藥應(yīng)用范圍廣，臨床效果顯著，也可用于手術(shù)麻醉和其他局部領(lǐng)域麻醉，因此，開發(fā)和生產(chǎn)該藥具有巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

1 儀器與試劑

Waters 2695高效液相色譜儀(Waters 2487檢測器)；SYG-120A液體灌裝機(jī)(山東蓬萊制藥機(jī)械有限公司)；YB-Ⅱ型澄明度檢測儀(天津市光學(xué)儀器廠)；甲磺酸羅哌卡因(辰欣藥業(yè)股份有限公司)；氯化鈉(山東肥城精制鹽廠)；活性炭(上?；钚蕴繌S)。

2 工藝篩選與優(yōu)化

2.1 處方依據(jù)

根據(jù)國外上市及國內(nèi)進(jìn)口的鹽酸羅哌卡因注射液的規(guī)格(10mL∶20mg、10mL∶75mg、10mL∶100mg、20mL∶40mg、20mL∶150mg、20mL∶200mg)，考慮到臨床上的用法用量, 10mL∶75mg的規(guī)格較為常用，因75mg鹽酸羅哌卡因與89.4mg的甲磺酸羅哌卡因相當(dāng), 故確定甲磺酸羅哌卡因規(guī)格為10mL∶89.4mg。并參考國外處方加入氯化鈉以調(diào)節(jié)等滲。

2.2 pH值選擇

結(jié)合國外處方pH值的范圍4.0～6.0, 按處方配制一批溶液，用0.1mol/L鹽酸溶液或1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為4.0、4.5、5.0、5.5、6.0，分別灌封于10mL安瓿中，編號(hào)1-5號(hào)，100℃水浴滅菌30min，結(jié)果如表1所示。

表1 滅菌前后藥品pH值、性狀和含量變化

數(shù)據(jù)結(jié)果表明本品在pH值4.0～6.0范圍內(nèi), 滅菌前后樣品的性狀、pH值和含量基本無變化，藥品穩(wěn)定性良好。

2.3 活性炭用量考察

活性炭對熱原有較強(qiáng)的吸附作用，同時(shí)具有助濾脫色作用。按本品處方配制甲磺酸羅哌卡因溶液，再按照設(shè)計(jì)的處方量分別加入0%、0.02%、0.04%、0.08%(w/v)活性炭，室溫?cái)嚢柘挛?5min，脫炭過濾，分別檢查濾液的可見異物、細(xì)菌內(nèi)毒素和含量，結(jié)果見表2。

由表2可知，活性炭對主藥有一定的吸附作用, 并且隨著活性炭用量的增加，吸附量逐步增強(qiáng)。在0.02%～0.08%(w/v)的活性炭用量范圍內(nèi)，均可有效地除去細(xì)菌內(nèi)毒素。為了盡量減少對主藥的吸附，選擇活性炭的用量為0.02%(w/v)。

表2 活性炭用量對含量、細(xì)菌內(nèi)毒素的影響

2.4 滅菌條件確定

按處方配制一批樣品,調(diào)溶液pH值至5.0，灌封于10mL安瓿中, 分別于100℃水浴滅菌30min和121℃水浴滅菌10min，結(jié)果如表3所示。

表3 不同滅菌條件對藥品影響

上述試驗(yàn)結(jié)果說明本品在100℃水浴滅菌30min，無菌檢查符合要求，滅菌前后各項(xiàng)指標(biāo)基本無變化。所以將本品滅菌條件定為100℃水浴滅菌30min。

3 結(jié)果

通過上述研究確定了制備甲磺酸羅哌卡因注射液的制備工藝：在配藥量80%的注射用水中，加入處方量氯化鈉和甲磺酸羅哌卡因，攪拌10min使全溶，加入0.1mol/L鹽酸溶液或1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)pH值為4.5～5.5，加0.02%(w/v)針用活性炭攪拌吸附15min。加注射用水至理論配制量, 藥液溫度保持在32～36℃循環(huán)攪拌20min，分別經(jīng)0.5μm鈦棒脫炭過濾，再經(jīng)0.45μm和0.22μm的微孔濾芯精濾至澄明度符合規(guī)定，灌封、滅菌、燈檢合格后即得成品。在本研究確定的制備工藝下制備的甲磺酸羅哌卡因注射液，連續(xù)放大生產(chǎn)3批次樣品，將樣品按照國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-137)-2012Z[3]進(jìn)行檢測，結(jié)果均符合規(guī)定。

4 結(jié)論

通過處方的篩選及對本品進(jìn)行影響因素試驗(yàn)[4]、40℃加速試驗(yàn)及室溫穩(wěn)定性試驗(yàn)，確定了甲磺酸羅哌卡因注射液的制備工藝。該工藝簡單可行，可操作性強(qiáng)，所制樣品質(zhì)量穩(wěn)定。綜合實(shí)驗(yàn)結(jié)果及進(jìn)口藥的貯存條件和有效期，本品應(yīng)遮光密閉保存，有效期暫定2年。

[1] 王志斌.不同濃度甲磺酸羅哌卡因用于無痛分娩臨床觀察[J].河北醫(yī)藥,2011,33(22): 3438-3439.

[2] 李芝英.甲磺酸羅哌卡因與布比卡因用于剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床觀察[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 24 (9): 1116-1117.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局. 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)·WS1(X-137)-2012Z[S].

[4] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典[S].二部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄XIXC.

(責(zé)任編輯：魏 曉)

Study on preparation technology of Ropivacaine Mesilate Injection

He Wei，Yu Qinglu*

(Cisen Pharmaceutical Co.Ltd, Jining 272031，China)

Objective:To determine the prescription and preparation technology of Ropivacaine Mesilate Injection.Methods:The formulation of Ropivacaine Mesilate Injectionn was optimized with appearance, pH, activated carbon dosage and sterilization condition.Results:The prepared product have good stability and have met the requirements of the quality standards. Conclusion:The prescription and preparation technology are reasonable, and conducive to the production operation and ensure product quality, high production efficiency.

Ropivacaine Mesilate Injection; Preparation Technology; Stability

2014-09-02

賀偉(1974-)，男，辰欣藥業(yè)股份有限公司工程師，研究方向?yàn)樗幬镏苿┥a(chǎn)。

于清路(1981-)，男，辰欣藥業(yè)股份有限公司工程師，研究方向?yàn)樗幬镏苿┥a(chǎn)。

R284

A

1673-2197(2015)01-0036-02

10.11954/ytctyy.201501017