鉀離子通道相關(guān)疾病

摘要：鉀離子通道種類繁多，分布廣泛，功能復(fù)雜，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。離子通道病的提出，為許多疾病的治療提供了新的思路。本文就鉀離子通道相關(guān)疾病做一簡要綜述，為臨床新藥的研究提供精確的分子靶點。

關(guān)鍵詞：鉀離子通道；相關(guān)疾病；離子通道病

在離子通道中，鉀離子通道是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多、功能最復(fù)雜的一類離子通道，也是臨床與科研的熱點領(lǐng)域[1]。新近研究發(fā)現(xiàn)鉀離子通道與很多疾病有關(guān)系，并提出了\"離子通道疾病\"這一概念。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，總結(jié)鉀離子通道具體與哪些疾病有關(guān)或關(guān)系較為密切，為鉀離子通道制劑的臨床應(yīng)用提供參考。

1 鉀離子通道的分類

鉀離子通道是一類存在于生物膜上并對鉀離子具有一定選擇性通透能力的蛋白復(fù)合物，它能控制細(xì)胞膜內(nèi)外鉀離子的動態(tài)平衡，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位，參與一系列生理或病理生理過程[2]。鉀離子通道的分類很多，根據(jù)鉀通道的特性分為5類，簡述如下。

1.1 電壓依賴性鉀通道（Kv） 電壓依賴性鉀通道（Kv）[3]，又稱電壓敏感性鉀通道（Kv），根據(jù)PCR等技術(shù)，Kv又可分為Kv1 ，Kv2，Kv3，Kvβ等若干類型，每一類型通道根據(jù)不同功能又可分為若干亞型，如；Kv4.2 ，Kv1.3，Kv1.5等，亞型之間電生理與藥理學(xué)功能有很大不同；此外，Kv通道超家族包括Kvα亞單位和輔助亞單位兩部分，根據(jù)Kvα亞單位的編碼來源，Kv通道超家族又可分為三大亞家族分別是：Shaker 類Kv 亞單位、ether-a-go-go（eag） 類Kv亞單位、KvLQT1 （KCNQ） 類Kv 亞單位[4]。

1.2 瞬時性外向鉀通道（transient outward K channels，Ito） 瞬時性外向鉀通道，主要位于心肌細(xì)胞膜上，參與形成去極化時的一過性外向鉀電流（Ito）。影響動作電位的時程和興奮的傳導(dǎo)，參與心率失常的發(fā)生。

1.3 內(nèi)向整流鉀通道（Inwardly rectifying K+ channel，Kir） 內(nèi)向整流鉀通道（Kir），目前已發(fā)現(xiàn)其7種類型，分別為Kir1～7 ，每一類型又分為若干亞型。

1.4 雙孔鉀通道（tandem-pore-domain potassium channels，K2p） 雙孔鉀通道（K2p），是新發(fā)現(xiàn)的負(fù)責(zé)編碼背景鉀電流的一類亞型超家族， 根據(jù)通道分子結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)方式的不同，K2p可以分為6類：①TWIK（tandem-pore-domain weakly inward rectifying potassium channe1），包括TWIK-1和TWIK-2；② THIK（tandem-pore-domain halothane-inhibited potassium channe1），包括THIK-1和THIK-2；③ TASK（TWIK-related acid-sensitive potassium channe1）包括TASK-1，TASK-2，TASK-3和TASK-5； ④TALK（tandem-pore-domain alkaline-activated potassium channe1），包括TALK-l和TALK-2；⑤ TREK（TWIK-related arachidonic acid-sensitive and mechano-gated potassium channe1），包括TREK-1，TREK-2和TRAAK；⑥ TRESK（TWIK-related spinal cord potassium channe1），包括TRESK-1，TRESK2和TRESK-3[2]。

1.5 其他類型 包括三磷酸腺苷敏感鉀通道（ATP sensitive K+ channels，KATP） 、乙酰膽堿敏感性鉀通道（the acetylcholine activated K+ channels，KAch）和鈣激活性鉀通道（ Ca2+ activated K + channel，Kca），其中Kca既具有電壓依賴性， 也具有鈣依賴性，可分為三個亞家族： 大電導(dǎo)鈣激活性鉀通道（Bkca）、中電導(dǎo)鈣激活性鉀通道（Ikca）、小電導(dǎo)鈣激活性鉀通道（Skca） [3]。

2 鉀離子通道相關(guān)疾病

目前研究發(fā)現(xiàn)，鉀離子通道的異常是心律失常、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病、腫瘤等許多疾病的病因。

2.1 心律失常 心律失常使心臟泵血功能受損，是嚴(yán)重的心臟疾病 。鉀通道介導(dǎo)的鉀電流是復(fù)極電流的重要組成部分，鉀通道的重構(gòu)是導(dǎo)致復(fù)極異常和動作電位時程（action potential duration，APD）延長的最重要機制，也是導(dǎo)致心律失常發(fā)生的重要因素[5]。目前，關(guān)于心臟的鉀離子通道的分布研究較多，相對較明確。上述5類鉀通道在心肌細(xì)胞上都有分布，且都與心律失常的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[6]。

2.1.1 心房纖顫 心房纖顫（簡稱房顫，AF）是臨床最常見的心律失常，是嚴(yán)重心房電生理活動紊亂現(xiàn)象，其發(fā)病率、病死率較高[7]。近年來研究表明，心房電重構(gòu)是房顫發(fā)生的主要原因，并已發(fā)現(xiàn)房顫誘導(dǎo)的這種電生理改變與Kv1.5鉀通道的重構(gòu)有關(guān)[8]。也有研究稱，心肌細(xì)胞膜上廣泛分布的鉀離子通道相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性與房顫發(fā)生休戚相關(guān)[9]。鉀離子通道中的內(nèi)向整流鉀離子通道，及電壓門控鉀離子通道的基因多態(tài)性與房顫的發(fā)生、發(fā)展、維持甚至遺傳有關(guān)[7]。亦有研究指出慢性AF時KAch電流密度的改變與KAch基因表達下調(diào)呈正相關(guān)[10]，同時KAch電流的絕對值降低。AF的相關(guān)改變亦與延遲整流鉀通道Kv的亞單位轉(zhuǎn)錄和翻譯下調(diào)一致，Kv4.3的mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達水平都發(fā)現(xiàn)有下調(diào)，而內(nèi)向整流鉀電流的mRNA和蛋白質(zhì)表達水平都有所增加[11]。

2.1.2 先天性長QT綜合征 先天性長QT（LQT）綜合征為一相對罕見的遺傳性疾病[1]。研究發(fā)現(xiàn)，Kv5及Kv6型離子通道蛋白基因突變與此綜合征有關(guān)[12，13]。此外，新近發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成乙酰膽堿鉀通道（KAch）亞基的Gly387Arg基因的突變是先天性長QT綜合征的病因之一[14]，而且KAch與心房顫動等室上性心律失常也密切相關(guān)[15]。

此外，心肌組織Kv4.3鉀離子通道基因表達下調(diào)可能是睡眠剝奪致心律失常的機制之一[16]。沈[17]等研究發(fā)現(xiàn)，Kv4.2基因表達上升，可能減少心肌梗死后心律失常發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)，心衰時，心室肌細(xì)胞的非鈣離子依賴性的一過性外向鉀電流（Itol） 密度下調(diào)30% ，Kv4.3 mRNA含量減少。內(nèi)向整流電流（Ikl）的異常主要見于遺傳性的心律失常，但也可能合并心力衰竭存在[5]。

2.2 神經(jīng)精神性疾病 鉀離子通道廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，主要參與各種生理和病理作用，如膜興奮性的產(chǎn)生、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、神經(jīng)元細(xì)胞的增殖和退化，以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信號傳遞等。目前很多研究發(fā)現(xiàn)，鉀通道與神經(jīng)系統(tǒng)的很多疾病有關(guān)，如共濟失調(diào)、癲癇、多發(fā)性硬化、抑郁、獲得性肌強直等。

2.2.1 共濟失調(diào) 發(fā)作性共濟失調(diào)（episodic ataxia，EA）是一類少見的常染色體顯性遺傳病，其中EA1型，即發(fā)作性共濟失調(diào)伴肌纖維顫搐，是由位于12p13上編碼電壓門控鉀離子通道kvl.lα亞單位的基因KCNA1突變引起的；陣發(fā)性舞蹈手足徐動癥伴發(fā)作性共濟失調(diào)，基因定位于1p上，與鉀離子通道有關(guān)[18]。

2.2.2 多發(fā)性硬化 多發(fā)性硬化（Multiple sclerosis，MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的慢性炎癥性自身免疫性疾病。近年來，發(fā)現(xiàn)多種與自身免疫相關(guān)的炎癥細(xì)胞胞膜上呈現(xiàn)異常分布的鉀離子通道。有研究表明阻滯鉀離子通道能夠影響炎癥細(xì)胞活性和功能，從而起到控制和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用[19]。國外研究發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞鉀離子通道Kv1.3和IKCal對于啟動和維持免疫反應(yīng)至關(guān)重要，兩者都可能成為特發(fā)性視神經(jīng)炎（ION）免疫抑制的潛在靶點[20]。

2.2.3 睡眠性呼吸暫停綜合癥 TWIK相關(guān)酸敏感鉀離子通道（TASK）的TASK-1和 TASK-3在腦干的化學(xué)感受器神經(jīng)元上廣泛分布 ，并對與呼吸調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)敏感。TASK-1在大鼠呼吸中樞表達量的增加可能參與了睡眠呼吸暫停的發(fā)生。間歇性缺氧伴高碳酸血癥可上調(diào)TASK-1、TASK-3的表達。

2.2.4 癲癇 最早的研究發(fā)現(xiàn)，引起癲癇發(fā)作的神經(jīng)異常放電與細(xì)胞內(nèi)外離子特別是K+失常有關(guān)，認(rèn)為細(xì)胞外K+濃度升高，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高，引發(fā)癲癇發(fā)作。Kitamura研究發(fā)現(xiàn)，抑制鉀離子通道，可引起癲癇發(fā)作。Kir4.1的編碼基因KCNJ10是小鼠和人癲癇的易患基因，此基因的缺失導(dǎo)致Kir4.1合成障礙并引起癲癇。遺傳性癲癇也是一種離子通道變異引起的疾病， 現(xiàn)在認(rèn)為與電壓依賴性鉀通道、中樞膽堿受體及中樞鈉、鈣離子通道的突變有關(guān)。

2.2.5 其他神經(jīng)精神性疾病 Pongs 實驗室在水迷宮和食物選擇性實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠的 Kvβ1. 1 可能參與某種類型的學(xué)習(xí)記憶。目前已探明， 非癥狀性顯性發(fā)展性耳聾（DFNA2） 或稱顯性先天性兒童早期耳聾的形成與 KCNQ 鉀通道亞單位家族的一個成員KCNQ4的其突變有關(guān)[4]。目前認(rèn)為帕金森病（ Parkinson s' disease， PD ）的發(fā)生與KATP和Kv的功能異常密切相關(guān)， 其在PD的病理生理過程中具有重要作用。最新的研究表明，內(nèi)向整流性鉀離子通道（Kir）在腦水腫的發(fā)生中有著重要的作用。獲得性神經(jīng)性肌強直，既可由編碼鉀離子通道的基因發(fā)生先天性突變導(dǎo)致（ 如良性家族性新生兒驚厥） ， 也可由體內(nèi)出現(xiàn)針對鉀離子通道的抗體引起（ 如獲得性神經(jīng)性肌強直）。

此外，還有研究表明，可能有多種類型的電壓依賴性鉀離子通道參與了抑郁的調(diào)節(jié)過程，而且還可能是直接通過影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌來實現(xiàn)的。

2.3 腫瘤 目前很多實驗證實過度增殖的腫瘤細(xì)胞可能和鉀通道有關(guān)聯(lián)，腫瘤的分型、惡性程度也與鉀通道有關(guān)。人類的多種惡性腫瘤，如結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等均發(fā)現(xiàn)IKCa通道明顯增加，使用IKCa通道特異性抑制劑能明顯減慢腫瘤細(xì)胞的增殖與腫瘤組織的生長。據(jù)報道，電壓門控式鉀離子通道（Kv）阻滯劑可以抑制卵巢上皮性癌細(xì)胞的增值。Kv3.4mRNA和Kv3.4蛋白與頰黏膜癌變有關(guān)，大鼠口腔黏膜癌變各階段的異常變化與Kv3.4的轉(zhuǎn)錄過程有關(guān)，Kv3.4蛋白改變可作為臨床診斷頰黏膜癌前病變的指標(biāo)。

2.4 其他 余穎聰?shù)妊芯堪l(fā)現(xiàn)，鉀離子通道開放劑對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠具保護作用。 Bartter's綜合征，是一種常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為低鉀性堿中毒、高鈣尿、血清醛固酮和血漿腎素活性增加，而血壓正常。腎外髓鉀通道的突變可導(dǎo)致該綜合癥。支氣管平滑肌細(xì)胞電壓依賴性鉀通道活性降低，可能為哮喘的發(fā)病機制之一。缺氧性肺血管收縮機制與Kv型通道有關(guān)。全麻機制的研究結(jié)果表明靜脈麻醉藥的效能與Kv型通道的活性增強有關(guān)[1]。Kvl.3鉀離子通道阻滯劑PAP-1能抑制大鼠動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，可能是通過抑制T淋巴細(xì)胞Kvl.3鉀離子通道的表達，從而進一步影響T淋巴細(xì)胞的激活和某些功能。此外，還有報道稱，前列腺細(xì)胞鉀離子通道的表達減低與前列腺癌的發(fā)病有關(guān)。

3 展望

目前，離子通道疾病的提出，使得對許多疾病發(fā)病機理從分子水平有了進一步的認(rèn)識，并為臨床治療及預(yù)防這類疾病提供了理論基礎(chǔ)。如上所述，鉀離子通道的相關(guān)疾病很多，許多疾病的責(zé)任基因的亞型已經(jīng)很明確，這就為臨床新藥開發(fā)提供了精確的分子靶點。但是，目前鉀離子通道制劑選擇性差，所以醫(yī)藥行業(yè)的離子通道制劑向通道亞型制劑的發(fā)展成為治療離子通道疾病的必然，可使人類疾病的治療邁上新臺階。

參考文獻：

[1]徐世元，歐陽葆怡.鉀離子通道分類標(biāo)準(zhǔn)化的建議及在科研與臨床中的意義[J].國外醫(yī)學(xué)（麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊），2003， 24（6）：322-326.

[2]袁建清，謝敏杰，王偉.雙孔鉀通道在鼠類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的表達和功能[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2010，5（1）：57-59.

[3]牛青芝，李建光，程路峰.鉀通道的研究進展[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2006，29（ 10）：1007-1009.

[4]金宏偉，王曉良.電壓依賴性鉀通道與人類神經(jīng)性疾病[J].生理科學(xué)進展，2002， 33（1）：21-25.

[5]趙冬冬，魏毅東.心力衰竭與心肌細(xì)胞鉀離子通道（上） [J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2011，3（2）：162-165.

[6]肖劍鋒，王勇，沈建新.心肌鉀通道的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2008， l4（4）：512-514.

[7]馬曉蕓 ，木胡牙提·烏拉斯?jié)h.鉀離子通道基因多態(tài)性與心房顫動易患性的研究進展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（21）：3217-3219.

[8]韓斌，邱峰，商國華.風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者鉀離子通道特性變化的實驗研究[J].吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（31）：5493-5495.

[9] Xia M，Jin Q，Bendabhou S，et a1.A Kir2.1 gain of function mutation underlies familial atrial fibrillation[J].BiochemBiophys Res Commun，2005，332（4）：1012-10l9.

[10]Kneller J，Zou R，Vigmond EJ，et a1.Cholinergie a trial fibrillation in a computer model of a two-dimensional sheet of canine a trial cells with realistic ionic properties[J].Circ Res，2002，90：73. [11]徐凱，張家薇.心房顫動離子通道重塑機制[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011， 27（11）：1657-1658.

[12]Yost CS.Potassium channels-Basic aspects， furmtional roles，and medical significance[J].An esthesiology，1999，90：l186-1～3.

[13]Ruppers berg JP.1ntmeellulsr regulsti Oll of inward rectifier K currents[J].P flugers Arch，2000，441：1-l1.

[14]Yang YZ，Yang YQ，Liang B，et a1.Identification of a Kit3.4 Muta.tion in Congenital Long QT Syndrome[J].The American Journal of Human Genetics，2010，86：872.

[15]袁章利，張樹龍.乙酰膽堿激活的鉀離子通道在心肌中的分布特點及其電生理作用[J].中國心臟起搏與心電生理雜志，2011，25（5）：437-441.

[16]張亞晶，盧才義，張玉宵，等. 睡眠剝奪致大鼠心律失常的KV 4.3鉀離子通道機制研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2011， 36（3）：289-292.

[17]沈文志， 王德國， 張鳳祥，等. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對心肌梗死后心室肌細(xì)胞鉀離子通道 KV4.2的影響[J].中華心律失常學(xué)雜志，2010，14（3）：224-227.

[18]畢建忠，王萍，李大年.發(fā)作性共濟失調(diào)與離子通道病的研究進展[J].國外遺傳學(xué)分冊，2004，27（6）：368-363.

[19]羅家明，秦新月. 多發(fā)性硬化炎癥細(xì)胞鉀離子通道的研究進展[J].墾際內(nèi)科學(xué)雜志，2008，35（3）：151-154.

[20]劉 玨，李平華.鉀離子通道在特發(fā)性視神經(jīng)炎發(fā)病中的作用研究進展[J].眼科研究， 2009，27（11）：1054-1056.

編輯/成森