宮頸癌動脈化療研究

宮頸癌是婦科常見的腫瘤，近年來存在發(fā)病率上升且發(fā)病年齡低齡化的趨勢，平均發(fā)病年齡為52.2歲[1]，但5年生存率沒有明顯的提高[2]，引起了越來越多的關(guān)注。手術(shù)治療和放療是傳統(tǒng)的治療手段，針對的是宮頸原發(fā)灶、宮旁三角區(qū)和區(qū)域淋巴結(jié)的治療，不能控制腫瘤周邊肉眼看不到的亞臨床轉(zhuǎn)移灶。近年來，隨著腫瘤化學(xué)治療的基礎(chǔ)與臨床研究的迅速發(fā)展，宮頸癌的化學(xué)治療越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。動脈化療作為綜合治療宮頸癌的手段之一，目前主要應(yīng)用于宮頸癌手術(shù)和放療前的輔助化療、宮頸癌急性出血期的止血及中晚期、復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療。作為一項(xiàng)新的有效治療宮頸癌的手段，宮頸癌的動脈化療在宮頸癌的治療中占著重要的地位。

1宮頸癌動脈化療的解剖學(xué)基礎(chǔ)

宮頸癌是一種局部進(jìn)展型腫瘤，主要由子宮動脈供血，而且原發(fā)灶與局部浸潤灶均較長時(shí)間局限于盆腔內(nèi)，這為宮頸癌的動脈灌注化療提供了可靠的病理學(xué)基礎(chǔ)。子宮動脈為髂內(nèi)動脈的前干分支，沿骨盆側(cè)壁向下前行，穿越闊韌帶基底部至宮旁組織到達(dá)子宮外側(cè)約2 cm處，橫跨輸尿管至子宮側(cè)緣。此后分為上下兩支：上支分布于宮體、卵巢、輸卵管，下支分布至陰道。髂內(nèi)動脈前支的其他分支供應(yīng)宮旁組織的豐富血供[3-4]。這些解剖學(xué)結(jié)構(gòu)的特征使得對髂前動脈前干及子宮動脈進(jìn)行血管化療栓塞能夠得到較好的效果。

2宮頸癌化療的目的和適應(yīng)癥

2.1宮頸癌動脈化療的目的 ①縮小瘤體，利于腫瘤的完整切除；②改善宮旁浸潤情況，為手術(shù)治療創(chuàng)造機(jī)會；③降低癌細(xì)胞的活力，消滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)中播散及術(shù)后轉(zhuǎn)移；④消除亞臨床病灶，減少復(fù)發(fā)的潛在危險(xiǎn)；⑤有可能防止耐藥細(xì)胞株的形成；⑥化療后臨床和病理上的反應(yīng)情況可以判斷預(yù)后，并為進(jìn)一步選擇合適的治療方法提供依據(jù)[5]；⑦提高中晚期宮頸癌的綜合治療效果[6-7]。

2.2宮頸癌動脈化療的適應(yīng)證 ①具有高危因素的局部晚期宮頸癌的術(shù)前新輔助動脈化療：如局部癌灶>4 cm、組織細(xì)胞分化不良等；②無法手術(shù)的中晚期宮頸癌的術(shù)前動脈化療，目的在于使部分病例獲得手術(shù)機(jī)會；③宮頸癌放療前或放療時(shí)的動脈化療；④宮頸癌急性出血時(shí)的止血；⑤對細(xì)胞分化不良患者，有助于殺滅周圍微小轉(zhuǎn)移灶，從而提高生存質(zhì)量和存活率[8]。

3宮頸癌動脈化療的種類和途徑、方式

3.1宮頸癌動脈化療的種類

3.1.1術(shù)前新輔助化療 適用于組織細(xì)胞分化不良的惡性腫瘤和中晚期惡性腫瘤，在術(shù)前腫瘤組織血供豐富的情況下進(jìn)行化療，治療效果好，使腫瘤體積縮小小，提高手術(shù)中病灶完整切除的幾率[9]。

3.1.2術(shù)后動脈化療 ①手術(shù)后動態(tài)的持續(xù)有效化療；②術(shù)后或放療后復(fù)發(fā)病例的治療。

3.1.3姑息性動脈化療 無法手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)患者的姑息性治療。

3.1.4緊急性動脈化療 宮頸癌所致出血及放療后出血的治療[10-11]。

3.2宮頸癌動脈化療的途徑 動脈化療的途徑，可分為外科手術(shù)動脈化療和放射性血管介入治療。前者應(yīng)用外科手術(shù)的方式完成動脈化療，多為髂內(nèi)動脈插管灌注化療；后者則應(yīng)用介入放射學(xué)技術(shù)完成髂內(nèi)各級動脈置管，從而完成相應(yīng)的灌注化療或栓塞等。

3.3宮頸癌動脈化療的方式

3.3.1動脈灌注化療 將抗癌藥物通過動脈血管注入到靶器官，達(dá)到治療腫瘤的目的。根據(jù)用藥方法的不同又可分為：一次性動脈灌注化療、間斷性動脈化療和持續(xù)性動脈化療等。

一次性動脈化療適用于：①中晚期無手術(shù)指征，但估計(jì)通過一次性動脈化療可以獲得手術(shù)機(jī)會的腫瘤患者；②具有手術(shù)指征，但腫瘤分化不良的腫瘤患者。

間斷性和持續(xù)性動脈化療適用于：①中晚期無手術(shù)指征，但估計(jì)需多次動脈化療才能獲得手術(shù)機(jī)會的腫瘤患者；②術(shù)后需要繼續(xù)動脈化療的患者。

動脈灌注化療的優(yōu)勢在于首過效應(yīng)，即當(dāng)抗癌藥物進(jìn)入體內(nèi)時(shí)首先接觸的組織器官優(yōu)先攝取藥物，從而產(chǎn)生最大的生物學(xué)效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)：①在灌注后組織藥物濃度方面：動脈化療高于靜脈化療。②在用藥途徑方面：子宮動脈化療優(yōu)于髂內(nèi)動脈化療。③在用藥量方面：隨著抗癌藥物劑量的升高，癌組織內(nèi)抗癌藥物的量呈幾何倍數(shù)升高[8，12]。

3.3.2動脈灌注栓塞化療 如栓塞劑中吸附化療藥，稱為灌注栓塞化療術(shù)，否則稱為灌注化療栓塞術(shù)。近年來，許多學(xué)者還應(yīng)用藥物載體如脂質(zhì)體、藥物微球等包裹抗癌藥物，既阻斷血供，又可緩慢釋放化療藥物，并且顯著降低體循環(huán)的藥物濃度，減少全身化療毒性。日本學(xué)者Kato稱之為化療栓塞術(shù)（chemoembolization），取得了明顯的成效。臨床研究發(fā)現(xiàn)，單純灌注化療癌灶縮小只能持續(xù)2～3 w，而栓塞化療可持續(xù)4 w以上，因此對于單純灌注化療患者，第二次治療應(yīng)在首次治療后3 w內(nèi)，而栓塞化療患者可選擇在4～5 w[13]。

3.4宮頸癌動脈化療的基本術(shù)式有 ①經(jīng)皮雙髂內(nèi)動脈灌注化療/灌注化療栓塞術(shù)；②經(jīng)皮雙子宮動脈灌注化療/灌注化療栓塞術(shù)；③經(jīng)皮子宮動脈宮頸支灌注化療/灌注化療栓塞術(shù)；④經(jīng)皮血管內(nèi)導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)植入術(shù)。術(shù)中通常先造影觀察腫瘤的供血情況，計(jì)劃抗癌藥物的分配比例；完成子宮動脈下行支插管后應(yīng)用總量1/3～1/2量的抗癌藥物進(jìn)行灌注化療并栓塞；將導(dǎo)管退出下行支在子宮動脈主干進(jìn)行灌注栓塞。如病變處于晚期，髂內(nèi)動脈的其它分支參與供血時(shí)，將導(dǎo)管退至髂內(nèi)動脈前干進(jìn)行灌注，一般不栓塞。如果病期較晚，估計(jì)一次治療不足或術(shù)后需繼續(xù)動脈化療，則置入留置動脈導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)。

4宮頸癌動脈化療的療效

Yamkawa等（1999年）針對局部IB2-ⅢB期宮頸癌應(yīng)用動脈灌注化療，以120例非隨機(jī)使用傳統(tǒng)方法治療的宮頸癌患者作為對照組，術(shù)后病理檢查發(fā)現(xiàn)，其盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、宮旁轉(zhuǎn)移率、血管間隙受侵率和陰道受侵率均低于未行動脈灌注化療者，其結(jié)果分別為13.3%：54.2%、6.7%：43.8%、13.3%：60.4%、20%：41.7%。充分說明動脈灌注化療不僅能有效地縮小腫瘤的體積，使手術(shù)易于規(guī)范切除；而且還能消除或減少上述不良病理預(yù)后因素，提高患者的生存率。動脈灌注化療加手術(shù)者的5年生存率為80%，而未行動脈化療者僅為59.6%（P=0.004）；對Ⅲb期患者動脈灌注化療加手術(shù)治療的療效也明顯優(yōu)于單純放療者[14]。W.Chaney等（1999）年對27名ⅢB-ⅣA宮頸癌患者使用5-FU動脈灌注化療聯(lián)合盆腔放療，平均生存時(shí)間為190個月，其中FICOⅢB患者5年生存率為41%，用單純靜脈化療聯(lián)合放療的同期患者5年生存率為33%[15]。Kobayashi K（2003年）34例宮頸腫瘤>4 cm使用動脈內(nèi)新輔助化療，用MRI及病理評價(jià)療效，臨床有效率82%，42.9%的Ⅲ期患者獲得手術(shù)的機(jī)會。其結(jié)果證明動脈內(nèi)新輔助化療術(shù)前應(yīng)用能有效的縮小腫瘤[16]。Satoru Motoyama等（2004）對23例Ⅲa-Ⅳa期宮頸癌患者行高劑量PPPEC（經(jīng)皮骨盆灌注化療）。5年腫瘤無進(jìn)展生存率為47%，5年生存率為74%[17]。Mizunok等（2005）對53例中期宮頸鱗癌患者行動脈內(nèi)灌注新輔助化療，化療后42例患者行根治性全子宮切除術(shù)。5年生存率在Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅳ期患者分別為71.5%，52.2%，0%[18]。

由上述研究可以顯示，對于各期的宮頸癌患者，動脈內(nèi)化療都能對其提供有效的治療。

5宮頸癌動脈化療的方案

5.1常用藥物 鉑類藥物為婦科惡性腫瘤的基本藥物，且由于宮頸癌患者病灶局限，鉑類藥物動脈給藥優(yōu)于靜脈給藥，故以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案在宮頸癌動脈化療中廣泛應(yīng)用，亦證實(shí)有效可行。順鉑最為常用，應(yīng)用的劑量范圍為50～120 mg/m2。但因其副反應(yīng)較大，現(xiàn)逐漸有用卡鉑（CBP）替代的趨勢。單用CBP最佳劑量為300～400 mg/m2；其他常用的藥物有絲裂霉素、氟尿嘧啶、表柔比星、博來霉素、異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、拓?fù)涮婵档取?/p>

5.2常用方案 宮頸癌目前無統(tǒng)一的化療方案。綜合文獻(xiàn)報(bào)道，常用的方案有①PVB方案：順鉑（DDP）50 mg/m2（或CBP400 mg/m2），長春新堿（VCR）1 mg/m2，博來霉素（BLM）25 mg/m2；②DDP+甲氨蝶呤（MTX）：DDP50 mg/m2 （或CBP400 mg/m2），MTX100 mg/m2；③DDP+表柔比星（EPI）：DDP60 mg/m2（或CBP400 mg/m2），EPI60 mg/m2；④DDP+BLM+異環(huán)磷酰胺（IFO）+美司納（Mesna）：DDP50 mg/m2（或CBP400 mg/m2），BLM15 mg/m2，IFO5 g/m2，Mesna3 g/m2[19-20]。

綜上所述，宮頸癌的動脈化療作為一種新的治療技術(shù)，現(xiàn)正被用于各種領(lǐng)域。這項(xiàng)技術(shù)能更有效、更有針對性的用于癌癥的根治及緩解，且其全身的不良反應(yīng)經(jīng)多項(xiàng)研究證明小于靜脈用藥，有著廣闊的發(fā)展前景。但其局部的不良反應(yīng)以及其對于腫瘤轉(zhuǎn)移的作用還處于探索階段，需要我們的進(jìn)一步研究。

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編輯/張燕