惡性黑色素瘤聯(lián)合治療研究進(jìn)展

摘要：惡性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一種高度惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚。因該腫瘤易轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，臨床上目前沒(méi)有較好治療方案能有效控制該病，近年來(lái)隨著免疫、生物、靶向治療的興起，使得該病患者的病情、生存期得到了較明顯的改善，然而，其整體治療狀況仍不理想。多方式聯(lián)合治療方案，目前已在MM的臨床治療中開(kāi)展，雖然其副作用有增大，但治療效果也有一定的提升。

關(guān)鍵詞：惡性黑色素瘤；聯(lián)合治療；副作用；療效

MM是臨床上較常見(jiàn)的皮膚粘膜和色素膜惡性腫瘤，也是發(fā)病率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一，年增長(zhǎng)率為3%～5%；該病在我國(guó)發(fā)病率較低，但近年來(lái)增長(zhǎng)較快，每年新發(fā)病例達(dá)2萬(wàn)例，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害我國(guó)人民健康的疾病之一[1]。MM來(lái)源于能夠產(chǎn)生黑色素的神經(jīng)鞘細(xì)胞，而神經(jīng)鞘細(xì)胞來(lái)源于外胚層，因此惡性黑色素瘤發(fā)生于皮膚的遠(yuǎn)較其他組織、器官多[2]。亞洲人種和有色人種中，原發(fā)于皮膚的MM約占50%～70%，最常見(jiàn)的原發(fā)部位為肢端惡性黑色素瘤（即足趾、足底、手指末端及甲下等肢端部位），我國(guó)肢端惡性黑色素瘤占所有所有惡性黑色素瘤的41.8%；白種人中，原發(fā)于皮膚的MM約占90%，原發(fā)于粘膜和肢端的MM僅占1%～5%[1]。

1 外科手術(shù)治療與其他治療方法聯(lián)合

目前，手術(shù)切除仍然是MM的原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶治療的主要手段。國(guó)內(nèi)外對(duì)于MM的手術(shù)治療有大量研究，對(duì)于手術(shù)切除原發(fā)病灶周?chē)Ｆつw范圍的界定還未得到一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。20世紀(jì)初，有學(xué)者建議應(yīng)切除病灶周?chē)?英寸正常皮膚和病灶下2英寸正常皮下組織以預(yù)防病灶的復(fù)發(fā)，20世紀(jì)后半葉，由于在推薦的切除病灶外發(fā)現(xiàn)有衛(wèi)星病灶出現(xiàn)，而建議切除病灶周?chē)?～5cm范圍正常皮膚及組織[3]。1991年，世界衛(wèi)生組織黑色素瘤研究組通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)觀察，指出病灶厚度≤1mm，不論手術(shù)切緣是多少，均無(wú)復(fù)發(fā)，厚度1～2mm，切緣為1cm與3cm的患者有局部復(fù)發(fā)率的差別，而無(wú)生存期的差異。2003年，法國(guó)黑色素瘤協(xié)作組臨床試驗(yàn)研究顯示，病灶厚度≤2mm，手術(shù)切緣為2cm與5cm的患者，生存率與局部復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。2004年，英國(guó)黑色素瘤協(xié)作組通過(guò)臨床研究顯示，厚度≥2mm，切緣為1cm與3cm患者，局部復(fù)發(fā)率有差別，而總生存率基本一致。對(duì)于有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，治療上多采用局部淋巴結(jié)清掃。在一項(xiàng)回顧性統(tǒng)計(jì)分析研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腹股溝淋巴結(jié)觸診陽(yáng)性的患者，擴(kuò)大淋巴結(jié)清除范圍相對(duì)于單純淺部清掃的患者，其生存率及局部控制率無(wú)明顯差異[3]。而局部淋巴結(jié)清掃導(dǎo)致肢體不同程度的殘疾，使得淋巴結(jié)清除術(shù)的范圍難以選擇。對(duì)于有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和（或）遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移的患者，外科醫(yī)生多采取選擇性淋巴結(jié)清掃（elective lymph node dissection，ELND），然而世界衛(wèi)生組織黑色素瘤研究組的研究顯示，一組患者選擇廣泛淋巴結(jié)切除術(shù)及術(shù)后觀察，如有復(fù)發(fā)即行ELND， 另一組則為廣泛淋巴結(jié)切除術(shù)加ELND術(shù)，兩組結(jié)果比較顯示患者生存率并無(wú)差異[4]。對(duì)于存在隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的運(yùn)用，可以避免不必要的淋巴結(jié)清掃[3]。對(duì)于遠(yuǎn)處組織或器官轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤患者，目前的手術(shù)、化療治療等單一的治療方案對(duì)患者生存期改善十分有限，中位生存期不超過(guò)9個(gè)月，3年生存率低于15%[5]。

1.1 手術(shù)與化療、免疫治療聯(lián)合 我國(guó)學(xué)者張晉煜[6]等對(duì)足底惡性黑色素瘤進(jìn)行手術(shù)聯(lián)合化療、免疫等綜合治療研究，化療方案為CVD或紫杉醇+順鉑，免疫治療為細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞（CIK）過(guò)繼治療，全部病例根據(jù)病灶Breslow厚度分組分為：T<1.5mm，1.5mm≤T<2.5mm，2.5mm≤T≤4.0mm，T>4.0mm分為四期，5年生存率分別為：77.0%，58.5%，26.4%，0。該研究中有部分患者出現(xiàn)用藥后不良反應(yīng)，但在對(duì)癥處理后都得到較好的控制。

1.2 手術(shù)與放療治療聯(lián)合 Samlowski等人對(duì)44例MM腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行手術(shù)聯(lián)合放療研究，患者中位生存期延長(zhǎng)至11.1月，1年和2年生存率分別為47.7%、17.7%，而不經(jīng)治療的患者中位生存期為1～2月[3]。

2化療與其他治療方法聯(lián)合

生物治療：1991年，Marchand等人成功分離了特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）識(shí)別的人類(lèi)黑色素瘤抗原，隨著T細(xì)胞活化的雙信號(hào)模式闡明，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）免疫生物學(xué)的進(jìn)展和人HLA基因測(cè)序的完成，使得MM的生物治療得到了進(jìn)一步的發(fā)展。目前臨床上MM的生物治療主要包括：基因方面，白細(xì)胞介素-12（IL-12）基因，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（GM-CSF）基因；細(xì)胞因子：INF-α，INF-γ，GM-CSF，IL-2，IL-4，IL-12及IL-18，其中IL-2是最早被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療Ⅳ期MM的細(xì)胞因子；樹(shù)突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DC）疫苗。Michael B.Atkins等人[7]統(tǒng)計(jì)分析，在細(xì)胞因子治療中，大劑量IL-2治療組， 患者的總體治療效應(yīng)情況較好，中位生存時(shí)間為11.4月，隨訪5年以上，有28（占比10%）位患者存活，其中包括12例患者的MM沒(méi)有惡化發(fā)展；而大劑量IL-2治療帶來(lái)低血壓、心率失常、肺水腫、發(fā)熱、毛細(xì)血管滲透壓增高及一些罕見(jiàn)疾病的副作用，使得該治療局限于臟器功能很好的患者。1995年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)INF-α用于高危復(fù)發(fā)的MM的輔助治療，而大劑量干擾素治療主要副作用為流感樣癥狀、全身中毒反應(yīng)、骨髓抑制、肝細(xì)胞毒性和神經(jīng)毒性[8]?；煟篗M對(duì)化療不敏感。氮烯咪胺（達(dá)卡巴嗪，DTIC），被FDA批準(zhǔn)用于惡性黑色瘤治療有近40年，其至今依然作為晚期MM化療的\"金標(biāo)準(zhǔn)\"。三期臨床研究證實(shí)，DTIC客觀有效率（objective response rate ，ORR）只有7%-13%，總生存期（overall survival，OS）5-6個(gè)月[9]。為了改善化療療效，臨床已開(kāi)展聯(lián)合化療方案，主要為CDBT（順鉑+達(dá)卡巴嗪+卡莫司汀+他莫昔芬）及CVD（順鉑+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）。而有研究顯示，以DTIC為主的多藥聯(lián)合方案與DTIC單藥相比，生存期未見(jiàn)明顯增長(zhǎng)，且增加了毒副作用[8]。

2.1化療與生物治療聯(lián)合 生物治療與化療聯(lián)合即\"生物化學(xué)治療\"，這一概念早在20世紀(jì)90年代提出，是根據(jù)腫瘤病理類(lèi)型、臨床分期、發(fā)展趨勢(shì)和腫瘤的分子生物學(xué)行為，結(jié)合患者的全身情況，有計(jì)劃的聯(lián)合應(yīng)用化療藥物和生物制劑進(jìn)行治療，以增加療效及降低毒副作用的個(gè)體化治療方案。有研究顯示序貫聯(lián)合應(yīng)用CVD+干擾素+IL-2的生物化療方案，MM患者中位生存期6個(gè)月左右，完全緩解率為21%[10]。文獻(xiàn)報(bào)道顯示，誘導(dǎo)生物化療后獲益的MM患者后續(xù)給予低劑量IL-2或GM-CSF聯(lián)合IL-2組與無(wú)后續(xù)治療組療對(duì)比，維持治療組中患者PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）和OS分別是8.1個(gè)月和18.5個(gè)月，無(wú)維持治療組分別是5.9個(gè)月和9.3個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且維持組耐受性良好，累積毒副反應(yīng)不明顯[11]。三期臨床研究顯示，CVD+IFN-α+IL-2生物化療組與CVD方案化療組對(duì)比中，生物化療組可以明顯延長(zhǎng)患者PFS，但兩組的OS和1年生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而且生物化療組重度毒副反應(yīng)發(fā)生率較高，目前沒(méi)有研究能充分證明生物化療治療能作為MM的常規(guī)治療[9]，但生物化學(xué)治療在MM臨床上的治療效果是肯定的。

2.2化療與靶向治療聯(lián)合 靶向治療，通過(guò)靶向作用腫瘤細(xì)胞的基因而改變其信號(hào)傳導(dǎo)異常，而達(dá)到抑制或消除腫瘤細(xì)胞，主要有索拉非尼（sorafenib）、威羅菲尼（Vemurafenib）、抗CTLA-4單克隆抗體、Oblimerson、貝伐單抗。Sorafenib主要從兩個(gè)方面發(fā)揮抗腫瘤作用，其一它可以通過(guò)抑制RAF/MEK/ERK 信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，另外它又可通過(guò)抑制VEGFR 和PDGFR 而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。Vemurafenib于2011年，被FDA批準(zhǔn)治療晚期MM的藥物，是最早被批準(zhǔn)的基因靶向治療藥物。三期臨床試驗(yàn)顯示，其單藥組與DTIC組比較，患者的OS及ORR均明顯高于后者；Vemurafenib治療早期易發(fā)生耐藥，同時(shí)其大劑量的使用引發(fā)的關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、致癌性等副作用[8]，使得其單藥使用受限。McDermott DF[11]等人二期臨床試驗(yàn)比較索拉非尼+DTIC組與DTIC單藥組對(duì)進(jìn)展期惡性黑色素瘤療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組ORR及PFS明顯提高，聯(lián)合組PFS為21.1w，單藥組為11.7w。IPi是一種抗CTLA-4單克隆抗體，其能特異性阻止B7與CTLA-4結(jié)合，而引起抗腫瘤反應(yīng)，臨床三期研究對(duì)比IPi與DTIC聯(lián)合組與DTIC單藥組對(duì)于MM患者治療分析顯示，聯(lián)合治療組OS及3年生存率均明顯高于單藥組[12]。Oblimerson是bcl-2反義寡核苷酸，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。臨床研究比較Oblimerson聯(lián)合DTIC與單藥DTIC組在MM治療中療效分析，結(jié)果顯示聯(lián)合組的有效率、PFS為13.5%，2.6個(gè)月，而單藥組為7.5%、1.6個(gè)月[9]。貝伐單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體，可拮抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的促進(jìn)MM生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移作用。2010年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)的關(guān)于DTIC聯(lián)合貝伐單抗的二期臨床試驗(yàn)顯示，42.4%的患者臨床獲益（病變穩(wěn)定+病灶部分緩解≥24w），且PFS較長(zhǎng)，毒副反應(yīng)可控制[9]。

3 物理治療與其他治療方法聯(lián)合

3.1冷凍與外科手術(shù)治療聯(lián)合 液氮（-196℃）冷凍治療在臨床上使用較廣泛，利用其冷凍效應(yīng)來(lái)殺死細(xì)胞，MM在約-7-4℃時(shí)不能抵御冷凍損傷而遭到破壞，而正常皮膚細(xì)胞、黏膜角化細(xì)胞及成纖維能耐受-35-20℃而不被冷凍損傷，冷凍破壞癌瘤組織還能激發(fā)宿主對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，同時(shí)冷凍使局部血流減慢而導(dǎo)致微循環(huán)栓塞、導(dǎo)致細(xì)胞缺氧甚至死亡，進(jìn)而導(dǎo)致局部血流的淤滯，在一定程度上阻止惡性黑色素瘤的轉(zhuǎn)移[13]，因而冷凍治療在MM治療中能得到應(yīng)用。段玉芹[14]等人對(duì)56例口腔黏膜惡性黑色素細(xì)胞瘤患者治療結(jié)果分析，冷凍治療加手術(shù)聯(lián)合治療方案，在3年及5年生存率上，比單純手術(shù)組及單純冷凍組都高。蘇彤等人[15]對(duì)口腔黏膜惡性黑色素瘤臨床療效觀察分析，其中3例患者進(jìn)行冷凍加手術(shù)治療，平均生存期56個(gè)月。

3.2冷凍與生物治療聯(lián)合 蔣盼[16]等人對(duì)5例無(wú)手術(shù)切除指征的晚期口腔惡性黑色素瘤患者臨床治療觀察顯示，5例患者均采用冷凍聯(lián)合改良細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞（iCIK）治療，其平均生存期大于31.8月，且累積副作用不明顯。

3.3放療與外科手術(shù)治療聯(lián)合 MM對(duì)單純放療不敏感，曾被認(rèn)為是一種抗輻射的腫瘤。統(tǒng)計(jì)研究顯示，術(shù)后輔助放療比單純手術(shù)治療，在局部病灶控制率上要高于后者；對(duì)于淋巴轉(zhuǎn)移大于4個(gè)，伴有淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)率較高的患者，進(jìn)行術(shù)后放療對(duì)疾病的控制仍然是有益，對(duì)于病灶Breslow > 4.0 mm伴有潰瘍或者衛(wèi)星病灶的，使用輔助放療，對(duì)疾病控制是有效的[17]。

4結(jié)論

MM患者目前整體治療效果依然不理想，患者生存期的延長(zhǎng)總體上不明顯。相信在不久的將來(lái)，隨著科研工作者對(duì)于各種MM治療方法的機(jī)制的深入研究，找到不同療法間的互補(bǔ)的抗腫瘤機(jī)制，結(jié)合患者的具體病情，研制出既增強(qiáng)抗腫瘤能力又能降低副作用的多方法聯(lián)合治療的個(gè)性化治療方案，讓MM整體治療效果得到進(jìn)一步提升。

參考文獻(xiàn)：

[1]CSCO黑色素瘤專(zhuān)家委員會(huì).中國(guó)黑色素瘤診治指南（2011版）[J].臨床腫瘤學(xué)雜志， 2012，17（2）：159-71.

[2]李海，鄭曉娟.惡性黑色素瘤21 例臨床病理分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（3）：272-273.

[3]李濤，謝尚鬧.皮膚惡性黑色素瘤的外科治療進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤，2008，17（2）：129-132

[4]汪文君，劉向輝.惡性黑色素瘤的生物治療研究進(jìn)展[J].口腔醫(yī)學(xué)，2014，34（3）：225-227.

[5]Cascinelli N， Morabito A， Santinami M， et al. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk： a randomized trial [J]. Lancet ，1998， 351（9105）：793- 796.

[6]張晉煜，許建波，許三雄等.足底部惡性黑色素瘤臨床特征與治療[J].腫瘤防治研究，2012，39（7）：829-832.

[7]Atkins MB，Lotze M，Wiemik P， et al .High dose IL-2 therapy alone results in longterm durable complete resporses in patient with metastatic melanoma[J].Proc AM Soc Clin Oncol， 1997， 16： 494.

[8]張艷麗，祝順琴，劉亞玲等. 惡性黑色素細(xì)胞瘤內(nèi)科治療研究進(jìn)展[J].腫瘤防治研究，2014，41（1），1000-8578.

[9]金谷，李濤.惡性黑色素細(xì)胞瘤治療進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志，2010，16（12）：976-980.

[10]Atkins MB. Cytokine-based therapy and biochemotherapy for advanced melanoma [J]. Clin Cancer Res，2006，12（7Pt 2）：2353s-2358s.

[11]McDermott DF， Sosman JA， Gonzalez R， et al. Doubleblind randomized phaseⅡstudy of the combination of sorafenib and dacarbazine in patients with advanced melanoma： a report from the 11715 Study Group[J]. J Clin Oncol， 2008， 26（13）：2178-2185.

[12]Robert C， Thomas L， Bondarenko I， et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma[J]. N Engl J Med ， 2011，364（26）：2517-26.

[13]McLeod M，Choudhary S，Giannakakis G，et al.Surgical treatments for lentigo maligna： a review[J].Dermatol Surg，2011，37： 1210-1228.

[14]段玉芹， 高子彬. 冷凍術(shù)在診治口腔惡性黑色素瘤中的應(yīng)用[J] . 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志， 2004， 26： 495-496.

[15]蘇彤，劉冰， 張文峰等.口腔粘膜惡性黑色素瘤21例臨床分析[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2006，27（3）：330-331.

[16]蔣盼，曠世佳，劉興光等.冷凍聯(lián)合iCIK細(xì)胞治療口腔惡性黑色素瘤的T細(xì)胞免疫效應(yīng)分析[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7（11）：4944-4949.

[17]Khan N，Khan MK，Almasan A，et al. The evolving role of radiation therapy in the management of malignant melanoma melanoma [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，80 （3）： 645-654.編輯/王海靜