雌激素受體與胃癌的研究進(jìn)展

摘要：胃癌是全球常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率占惡性腫瘤的第4位，死亡率第2位?，F(xiàn)有流行病學(xué)資料顯示，男性胃癌的人數(shù)明顯多于女性，但與女性絕經(jīng)期后發(fā)病率基本相同，提示雌激素可能在胃癌的發(fā)生中起重要作用。雌激素通過雌激素受體發(fā)揮作用效應(yīng)，本文主要以胃癌中ER表達(dá)的研究進(jìn)展作一簡要綜述，以期為胃癌在今后的診斷、治療及預(yù)后方面提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：ERα；ERβ；胃癌

雌激素受體（ estrogen receptor，ER ）是甾體激素受體超家族成員，為一種由配體激活調(diào)節(jié)17β雌二醇作用的核轉(zhuǎn)錄因子，它有ERα、ERβ兩個(gè)亞型。ER作為腫瘤生物學(xué)標(biāo)記物，除了參與細(xì)胞增殖、分化和凋亡外，也在惡性腫瘤（如乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌等）的發(fā)生中發(fā)揮一定的作用[1]，目前許多研究表明胃癌組織中有ER表達(dá)。近幾年，國內(nèi)外開展了許多有關(guān)ER和胃癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的研究。

1 ERα與胃癌

1983年Tokunaga用葡聚糖包裹活性炭液吸附法（DCC法）首次在胃癌標(biāo)本中檢測出ERα的表達(dá)。Yokozaki等[2]使用免疫組化染色法檢測108胃癌組織，發(fā)現(xiàn)癌組織中ERα陽性率27.8%，其陽性分布在兩性間間沒有差異，但在低分化胃腺癌組織中明顯高于高分化腺癌（P<0.01），并且ERα陽性表達(dá)患者比陰性患者的預(yù)后要差。Harrison等[3]使用免疫組化染色法檢測188例胃癌患者組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)ERα陽性者92例（49%），雖然在年齡，性別，分化，分型等臨床病理資料方面沒有顯著意義，但卻同樣發(fā)現(xiàn)ER陽性表達(dá)是個(gè)不良的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)（P=0.003）。Kojima等[4]在130例原發(fā)性晚期胃癌中使用免疫組化染色方法發(fā)現(xiàn)了30例ERα陽性（23.1%）。男女兩性ER陽性率在BorrmannⅣ型顯著提高，并觀察其中90例患者的累計(jì)5年生存率，ERα陰性的患者預(yù)后明顯好于陽性的患者（P<0.001）。Matsui等[5]用免疫組化法染色107例胃癌標(biāo)本，ERα陽性31例（29%），臨床病理分析ERα陽性率在低分化胃癌患者中多見，而陽性表達(dá)患者預(yù)后顯著差于陰性患者（P<0.01）。Theodoropoulos等[6]采用免疫組化法在62例胃癌組織中發(fā)現(xiàn)16例ERα陽性并且其表達(dá)，臨床病理資料分析陽性者大多數(shù)為低分化胃癌。另有研究發(fā)現(xiàn)雌激素能夠促進(jìn)胃癌細(xì)胞SGC-7901的生長及增殖，雌激素受體拮抗劑三苯氧胺則可部分抑制這一過程。Koullias[7]使用免疫組化法研究53例晚期胃癌患者中ER及表皮生長因子受體的表達(dá)情況，30例標(biāo)本ER陽性（56%），其中ER陽性的腸型胃癌數(shù)目是彌漫型胃癌的兩倍。但ER和生長因子受體共陽性約17例（32%），它們和低分化及大體積腫瘤顯著相關(guān)的現(xiàn)象，提示ER和生長因子受體共陽性表達(dá)可能會促進(jìn)腫瘤的生長及去分化。Korenaga等[8]采用流式細(xì)胞術(shù)分析胃腸道腫瘤患者（23例）中ER及PR表達(dá)情況（胃癌中ER陽性13例），研究認(rèn)為ER陰性的腫瘤細(xì)胞具有更高的增殖活性。Karat等[9]同樣采用流式細(xì)胞術(shù)檢測55例胃癌組織樣本，雖然ER陽性率高達(dá)72%，但分析其與臨床病理資料（性別、腫瘤分期及分級）的關(guān)系時(shí)未能找到顯著意義。體外試驗(yàn)證明生理劑量雌激素即可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長，并且ER拮抗劑也能抑制腫瘤的生長，說明這部分胃癌為ER依賴性[10]。

2 ERβ與胃癌

胃癌中ERβ被Matsuyama等[11]使用免疫組化染色及Western boltting 法首次被證實(shí)，但發(fā)現(xiàn)胃癌中ERα表達(dá)缺失。Zhao等[12]評估了30例胃癌患者中ER及ER mRNA的表達(dá)情況與臨床病理分型間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ER陽性表達(dá)率在BorrmannⅣ型胃癌中明顯高于其他病理類型，彌漫型胃癌中ER陽性表達(dá)率明顯高于其他病理組織學(xué)類型，有轉(zhuǎn)移的胃癌中ER陽性表達(dá)率明顯高于未有轉(zhuǎn)移的胃癌，ER mRNA陽性與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床病理分型有關(guān)。Wang等[13]研究39例胃癌患者中ERα及ERβ轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平表達(dá)的改變情況，采用PT-PCR檢測了mRNA的表達(dá)，免疫組化染色法檢測了ERα及ERβ在胃癌組織中的蛋白表達(dá)。提示ERα及ERβ它們在蛋白水平的表達(dá)都有下降，尤其ERα有顯著差別（P<0.02）。Xu等[14]采用免疫組化染色法在211例胃癌標(biāo)本中測得ERα細(xì)胞胞漿染色陽性48例（22.7%），ERβ細(xì)胞核染色陽性104例（49.3%）。臨床病理資料分析ERα和ERβ與性別、年齡、腫瘤部位、組織學(xué)類型、腫瘤大小、漿膜侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均沒有聯(lián)系。但發(fā)現(xiàn)它們是患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，ERα陽性表達(dá)患者預(yù)后差，ERβ陽性表達(dá)患者預(yù)后好。錢春野等[15]通過免疫組織化學(xué)SP法檢測ERβ蛋白，限制性酶切法檢測ERβ基因CA重復(fù)序列多態(tài)性和G1082A多態(tài)性，證明在胃癌中，分化程度低、浸潤深、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和5年中死亡者ERβ陽性率分別低于分化程度高、浸潤淺、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和5年生存者，且臨床分期處于Ⅰ、Ⅱ期者ERβ陽性率顯著高于Ⅲ期者，說明隨著ERβ基因表達(dá)陽性率增加，患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)度降低，患者5年存活率增加。體外試驗(yàn)證實(shí)ERβ的表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并加速其凋亡，其作用機(jī)制可能與調(diào)控 survivin 及 Bax 基因有關(guān)。

3 問題與展望

從近10年的文獻(xiàn)來看，胃癌與ER的報(bào)告較多但它們的研究結(jié)果并不一致并存在矛盾之處，所以說有關(guān)性激素受體的基礎(chǔ)研究還不夠完善。但ER作為腫瘤生物學(xué)標(biāo)記物，與胃癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后及臨床病理分期有一定的關(guān)聯(lián)是經(jīng)過研究證實(shí)的。ER與胃癌關(guān)系的更深入研究將為胃癌的發(fā)病機(jī)制提供新的途徑，為胃癌的臨床診斷和治療提供新的、準(zhǔn)確的靶點(diǎn)。

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