血管性血友病因子的研究進(jìn)展

摘要：血管性血友病因子（von Wilebrand Factor，vWF）是由內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成并分泌的糖蛋白，在初期止血及血栓形成中起重要作用，并與臨床出血及血栓性疾病密切相關(guān)，因此研究vWF的生物學(xué)特性和功能對臨床相關(guān)疾病的診治具有重要意義。

關(guān)鍵詞：血管性血友病因子；血管內(nèi)皮細(xì)胞；結(jié)構(gòu)

血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）是生理狀態(tài)下止血與血栓形成中的主要糖蛋白之一，由內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成并分泌[1]。由基因突變所致的vWF 缺陷將導(dǎo)致患者出現(xiàn)血管性血友?。╲WD）；而vWF的過度表達(dá)則在血栓形成中具有重要意義[2]。本文將就血漿vWF的結(jié)構(gòu)、功能及與其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 vWF的基因結(jié)構(gòu)、生物學(xué)合成以及蛋白質(zhì)功能

vWF基因位于12號染色體短臂末端（12p12-pter），全長178 kb，包括51個內(nèi)含子和52個外顯子，轉(zhuǎn)錄的mRNA長約9 kb，編碼前體蛋白，包括前肽（pro peptide）、成熟亞單位及信號肽[3]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，vWF前體合成后信號肽被裂解，形成最初的原-vWF（pro-vWF），2個pro-vWF在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)N-糖基化后C端通過二硫鍵連接形成二聚體。二聚體再運(yùn)輸?shù)礁郀柣w，進(jìn)一步處理，二聚體N端之間再通過二硫鍵連接進(jìn)一步聚集形成大分子多聚 體[1]。

vWF是一種多結(jié)構(gòu)域、功能的蛋白質(zhì)，在人體發(fā)揮重要作用：在血栓形成過程中通過介導(dǎo)血小板與血管內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮下膠原的黏附發(fā)揮非常重要的作用，主要通過以下幾個途徑：①促發(fā)了血栓形成的起始：在血管內(nèi)皮損傷或高切應(yīng)力時，可以與血小板偶聯(lián)，從而引發(fā)了血小板的激活和聚集。②激活Ⅷ因子參與纖維素性血栓的形成：與內(nèi)皮下多種膠原相結(jié)合引起其結(jié)構(gòu)構(gòu)像的改變， 從而降低其與Ⅷ因子的親和力， 促使凝血因子Ⅷ的釋放。③充當(dāng)凝血因子Ⅷ載體蛋白，參與了纖維素性血栓的形成過程[4-7]。

2 vWF與血液系統(tǒng)疾病

血管性血友?。╲on Willebrand disease ，vWD）是臨床上常見的遺傳性出血性疾病，是由vWF基因突變所致[8]。vWD根據(jù)vWF量的部分缺乏、質(zhì)的缺乏及量的完全缺乏分為3型[8]?，F(xiàn)有研究指出，可根據(jù)vWF瑞斯托霉素輔因子（VWF：RCO）、vWF抗原（VWF：Ag）、因子VIII凝血活性（FVIII：C）和血小板功能分析儀（PFA）-100的參數(shù)區(qū)分血管性血友病類型[9]。血液惡性腫瘤常伴有凝血功能障礙及纖溶系統(tǒng)異常[10]，這種改變可以直接或間接影響到受累的臟器功能。最近的研究表明，惡性腫瘤凝血功能障礙與腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)。vWF不僅可作為血液腫瘤判斷病情的指標(biāo)， 還能預(yù)示早期復(fù)發(fā)[11]。

3 vWF與心腦血管疾病

血循環(huán)中vWF主要來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞[12]，因此對于血管內(nèi)皮的損傷極為敏感[13]。2003年有研究提出，可以把vWF作為心血管事件的獨(dú)立危險因子[14]。血漿vWF水平會隨著冠狀動脈病變程度的逐級加重而增高，即vWF水平不僅能作為反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志，而且還能夠反映冠狀動脈病變的范圍及程度[15]。慢性房顫（陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性）患者均存在程度不同的血管內(nèi)皮功能紊亂，在接受抗凝治療的永久性房顫患者中，血漿vwF水平增高仍與患者不良心血管事件及死亡顯著相關(guān)[16]。急性心肌梗死（AMI）發(fā)生時，冠狀動脈粥樣硬化斑塊破潰處內(nèi)皮受刺激損傷使血漿vWF水平升高，有研究表明，入院時血漿vWF水平是預(yù)測AMI患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）后心肌無復(fù)流的獨(dú)立危險因素，與AMI患者PCI后無復(fù)流發(fā)生、住院期間主要心血管事件（MACE）發(fā)生、平均住院天數(shù)相關(guān)，對于成功PCI后AMI患者預(yù)后評價有一定臨床意義[17]。腦梗死通常與動脈硬化癥，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血流通過血管系統(tǒng)有關(guān)。有研究指出使用的vWF：Ag作為診斷標(biāo)志物可能顯著提高診斷治療急性腦梗死的敏感性[18]。

4結(jié)論

隨著人們對vWF 生化特征和功能的進(jìn)一步了解，為血栓形成的機(jī)制和抗血栓治療提供了理論依據(jù)，將對vWF相關(guān)出血及血栓疾病的病情了解、判斷預(yù)后與觀察療效治具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Peyvandi F，Garagiola I，Baronciani L. Role of von Willebrand factor in the haemostasis[J].Blood Transfus，2011，9（Suppl 2）：3-8.

[2]Denis CV，Lenting PJ.von Willebrand factor： at the crossroads of bleeding and thrombosis[J].Int J Hematol，2012，95（4）：353-361.

[3]Mancuso DJ，Tuley EA，West field LA，et al.Hum an von Willebrand fact orgene an d pseudogene：structural analysis and differentiation by polymerase chain reaction[J].J.Biochemistry，1991，30（1）：253-269.

[4]Reininger AJ.vWF attributes-impact on thrombus formation[J].Thromb Res，2008，122：S9-S13.

[5]Pimanda J，Hogg P.Control of von Willebrand factor multimer size and implications for disease[J].Blood Rev，2002，16（3）：185-92

[6]Levy GG Motto DG Ginsburg D.ADAMTSI3 turns 3[J].Blood，2005，106（1）：11-17.

[7]Furlan M.Von Willebrand factor： molecular size and functional activity[J].Ann Hematol 1996，72（6）：341-348.

[8]Sadler J E，Moake J L，Miyata T，et al.Recent advances in throm botic thrombocytopenic purpura[J].Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2004 ：407-423 .

[9]Akin，M.et al.An evaluation of the DDAVP infusion test with PFA-100 and vWF activity assays to distinguish vWD types in children[J].Clin Appl Thromb Hemost，2011.17（5）：441-448.

[10]李家增.止血異常與惡性腫瘤[J].血栓與止血學(xué)，2006，12，（2）：88-89.

[11]華佳葉，馮瑩，龐纓，等.血液腫瘤患者中血管性血友病因子、D二聚體、抗凝血酶檢測的意義[J].血栓與止血學(xué)，2006，03：123-125.

[12]LIP G Y，BLANN A D.von Willebrand factor：a marker of endothelial dysfunction in vascular disorder[J].Cardiovasc Res，1997，34：255-265.

[13]MEIGS J B，MITTLEMAN M A，NATHAN D M，et al.Hyperinsulinemia hyperglycemia，and impaired hemostasis：the Framingham Offspring Study[J].JAMA，2000，283：221-283.

[14]CRUZ M A，WHITE L J，DON J F.Evaluation of ADAMTS-13activity in plasma using recombinant von Willebrand factor A2domain polypeptides as substrate[J].Thromb Haemost，2003，90：1204-1209.

[15]CAMBRONERO F.Plasma levels of von Willebrand factor are increased in patients with hypertrophic cardiomyopathy[J].Thromb Res，2010，126：46-50.

[16]Roldan V，Marin F，Muifia B，et a1.Plasma von willebrand factor evels are an independent risk faetar for adverse events including mortality and major bleeding in antieoagulated atrial fibrillation patients[J].J Am Coll Cardiol，2011，657：2496-2504.

[17]李軍根，肖接承，趙益明，等.急性心肌梗死患者血漿vWF水平對PCI術(shù)后心肌無復(fù)流及近期預(yù)后的影響[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2011，31（1）：29-32.DOI：10.3969/j.issn.1002-1949.2011.01.008.

[18]Shi，D.et al.Evaluating the diagnostic value of vWF：Ag，D-D and FDP in patients with acute

cerebral infarction using ROC curves[J].Exp Ther Med，2014，7（6）：1573-1577.

編輯/張燕