原因不明自然流產(chǎn)影響因素臨床探究

摘要：妊娠不足28 w，胎兒體重不足1000 g而終止妊娠者為流產(chǎn)。流產(chǎn)分為人工流產(chǎn)和自然流產(chǎn)。所謂自然流產(chǎn)是指由有種原因?qū)е屡咛セ蛱鹤詣用撾x母體而排出體外的現(xiàn)象。我國自然流產(chǎn)占妊娠期總數(shù)的10%～15%。目前臨床上已知的導(dǎo)致流產(chǎn)的病因有胚胎因素、母體因素、免疫功能異常及環(huán)境因素等，但仍有50%患者不知其發(fā)病原因，稱之為不明原因流產(chǎn)。連續(xù)2次及2次以上發(fā)生原因不明自然流產(chǎn)則稱為原因不明復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)。有大量研究表明，不明原因的自然流產(chǎn)主要與免疫因素有關(guān)。本文通過分析不明原因自然流產(chǎn)的影響因素，從而進一步闡明自然流產(chǎn)的病因，并為臨床治療提供有利的線索及思路。

關(guān)鍵詞：不明原因；自然流產(chǎn)；影響因素

自然流產(chǎn)是指在妊娠婦女在自然狀態(tài)下，并非人為造成的而發(fā)生的流產(chǎn)。在臨床確診的妊娠中，自然流產(chǎn)發(fā)生率約為15%。自然流產(chǎn)是婦科常見疾病，如得不到及時處理，可能會遺留生殖系統(tǒng)炎癥、損傷、大出血等，可危及孕婦健康與生命安全。臨床上導(dǎo)致自然流產(chǎn)原因眾多，主要分為胚胎因素和母體因素。對于早期流產(chǎn)常見原因有胚胎染色體異常、母體生殖器官異常、內(nèi)分泌異常、強烈刺激及不良習(xí)慣以及全身性疾病等，而晚期流產(chǎn)大多數(shù)是由于宮頸功能不全、母嬰血型不合等所導(dǎo)致[1]。但是臨床上仍有40%～60%用上述病因不能解釋的流產(chǎn)，為不明原因自然流產(chǎn)，其中不明原因自然流產(chǎn)80%與免疫因素有關(guān)，本研究針對免疫因素對不明原因自然流產(chǎn)的影響結(jié)果報告如下。

1抗磷脂抗體對不明原因的自然流產(chǎn)的影響

人體在正常情況下各種帶負(fù)電荷的磷脂位于細(xì)胞膜脂質(zhì)的內(nèi)層，一般不易被免疫系統(tǒng)識別，一但被識別將會產(chǎn)生抗磷脂抗體?？沽字贵w是引起早期和晚期流產(chǎn)的常見原因，它是一種強烈的凝血活性物質(zhì)，可激活血小板，進而促進凝血，血小板凝集，造成血栓形成，此外，還可造成血管內(nèi)皮損傷，使局部發(fā)生血栓栓塞性胎盤梗死，致使胎死宮內(nèi)發(fā)生流產(chǎn)，近年來，有研究發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體可直接與滋養(yǎng)細(xì)胞結(jié)合以抑制滋養(yǎng)細(xì)胞功能，進而影響胎盤著床。

2封閉因子

封閉因子是一種IgG型抗配偶淋巴細(xì)胞毒抗體。妊娠夫妻雙方存在在HLA-A，-B類抗原的非相容性，一般情況下封閉因子可直接作用于母體淋巴細(xì)胞，與滋養(yǎng)細(xì)胞表面特異性抗原相結(jié)合，進而阻斷母體與胎兒之間的免疫識別及免疫反應(yīng)。有研究認(rèn)為封閉因子也可能是一種抗獨特性抗體，對滋養(yǎng)細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用，它可直接作用于T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞表面特異性抗原受體，從而阻止母體免疫細(xì)胞對胚胎組織產(chǎn)生排斥，可使妊娠得到正常維持[2]。但當(dāng)夫妻HLA抗原不相容性下降，將造成母體免疫應(yīng)答減弱，打破了母體對胚胎的免疫反應(yīng)及識別，進而發(fā)生流產(chǎn)。

3滋養(yǎng)層細(xì)胞抗原

合體滋養(yǎng)層細(xì)胞表面不能充分表達HIA，但其表面存在一種特殊的抗原，稱為滋養(yǎng)層抗原。滋養(yǎng)層抗原的抗血清可與淋巴細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)，形成滋養(yǎng)層淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原。該抗原在功能上能誘導(dǎo)母體產(chǎn)生封閉抗體，使其不能刺激母體形成免疫反應(yīng)過程。其抗原可調(diào)節(jié)子宮胎盤的免疫反應(yīng)，使其能引起抑制性免疫反應(yīng)，這種反應(yīng)對胎兒具有保護性作用。但對于自然流產(chǎn)的患者，往往滋養(yǎng)層淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原與配偶相似，不能充分啟動封閉性抗體形成，使得母體對胎兒發(fā)生排斥，進而發(fā)生流產(chǎn)。臨床上雖然后研究者提出，自然流產(chǎn)可能與滋養(yǎng)細(xì)胞表達異常有相關(guān)性，但其發(fā)病機制尚不明確，有待進一步調(diào)查研究。

4細(xì)胞黏液分子

在正常的妊娠過程中，胎盤與蛻膜間的各種細(xì)胞，細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間，甚至外周血白細(xì)胞與妊娠組織之間，有特殊的作用。而這些獨特作用有賴于細(xì)胞黏液分子的調(diào)節(jié)，進而維持正常妊娠。另一方面，蛻膜組織產(chǎn)生干擾素-γ、白介素及腫瘤壞死因子等，這些細(xì)胞因子可刺激T細(xì)胞活化，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞及上皮細(xì)胞表面特定黏附分子的表達，促進白細(xì)胞黏附分子形成。有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞黏附分子可能會引起反復(fù)自然流產(chǎn)、 早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等妊娠期病理變化。不明原因的自然流產(chǎn)婦女在早孕期間，黃體期子宮內(nèi)膜表達細(xì)胞黏附分子1所釋放的可溶性細(xì)胞間黏附分子1明顯降低。而細(xì)胞間黏附分子1屬于一種細(xì)胞誘導(dǎo)因子，可以干擾某些免疫應(yīng)答，從而降低自然流產(chǎn)患者子宮內(nèi)膜的蛋白質(zhì)水平[3]。從這一層面看來，細(xì)胞黏液分子可能與流產(chǎn)存在相關(guān)性。

5 NKT細(xì)胞

近些年來，有研究發(fā)現(xiàn)人類外周血中存在另外一種細(xì)胞，為NKT細(xì)胞，它能表達T細(xì)胞的TCR與NK細(xì)胞的NKR-P1兩種受體，特別是N能表達Va14TCR，識別CD1抗原，NKR-P1可以識別各種糖鏈。NKT細(xì)胞中的CD4和CD8受體，對TCR刺激可產(chǎn)生較多的IL-4及IFNγ，參與Th1/Th2的調(diào)節(jié)。Th1細(xì)胞分泌的白介素2、腫瘤壞死因子、干擾素等，對免疫就有殺傷作用，而Th2可分泌白介素IL-4、IL-5、IL-10等，可主導(dǎo)細(xì)胞增殖，可產(chǎn)生抗體和免疫耐受能力，對妊娠起有利作用。在正常妊娠過程中，Th1/Th2的比值的變化主要傾向與Th2，有利于正常妊娠胎盤的生長。當(dāng)兩者之間比值傾向與Th1時，可能會損傷胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞及胎兒，導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生。此外，由于蛻膜中NKT細(xì)胞數(shù)量顯著高于外周血，在孕早期一般呈高水平表達，在孕中晚期呈低水平表達[4]。由此來看，NKT細(xì)胞對于維持正常妊娠和流產(chǎn)中其一定影響作用。

總之，對于造成自然流產(chǎn)的原因有多種，考慮可能與胚胎染色體異常、母體生殖器官異常、內(nèi)分泌異常、強烈刺激及不良習(xí)慣以及全身性疾病有關(guān)外，免疫因素成為近些年來研究者們對于不明原因?qū)е碌淖匀涣鳟a(chǎn)關(guān)注的重點，雖然研究取得一定進展，但免疫因素中各種研究結(jié)果尚未統(tǒng)一性結(jié)論，部分結(jié)果間可能會出現(xiàn)矛盾。目前仍有部分研究成果得到證實，現(xiàn)在臨床上可用阿司匹林或小劑量肝素治療抗磷脂抗體陽性的自然流產(chǎn)患者，且已取得顯著效果。但仍有大分部研究結(jié)果未得到充分有利的證實，缺乏可靠的臨床治療資料。在臨床采用免疫治療時應(yīng)慎重。妊娠期免疫系統(tǒng)與非妊娠大不相同，眾多因素均會影響母體免疫功能異常，導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生，對于免疫因素對自然流產(chǎn)的影響因素有待今后進一步研究攻破。

參考文獻：

[1]石晶，姚美玉，侯敬麗.原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的免疫學(xué)研究進展[J].中國婦幼保健，2010，25（12）：1730-1731.

[2]龔倩.封閉抗體與反復(fù)自然流產(chǎn)的相關(guān)性分析[J].河北醫(yī)學(xué)，2013，（2）.

[3]顧艷偉.反復(fù)自然流產(chǎn)的免疫性抗體因素研究進展[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，（9）.

[4]李彩霞，王曉慧，雷軍強.NK細(xì)胞與不明原因早期自然流產(chǎn)的臨床研究[J].實用婦產(chǎn)科雜志，2009，25（7）：433-435. 編輯/張燕