頭孢唑肟鈉生產(chǎn)工藝及條件的研究

【摘 要】本文對頭孢唑肟鈉的合成進(jìn)行研究并對其含量進(jìn)行測定。測定方法：色譜柱為奧泰公司 C18色譜柱（220mm×4.6mm，5μm），pH3.6的緩沖液（1.42g檸檬酸和3g磷酸氫二鈉用水溶解并稀釋至1000m1）-乙腈（90：10）為流動相，流速0.9mL·min-1；柱溫：35℃；檢測波長為254nm。此測定方法準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好；該工藝路線操作簡便，成本低，適合工業(yè)生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】頭孢唑肟鈉；合成；研究

頭孢唑肟鈉為半合成的第三代頭孢菌素，別名為頭孢去甲噻肟、安普西林、去甲酰氧甲基唑肟頭孢菌素、去甲氨噻肟頭孢菌素、安保速靈等[1-8]。頭孢唑肟鈉抗菌譜較廣，對鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、肺炎球菌、流感嗜血桿菌、變形桿菌及腸細(xì)菌屬等均有抑制作用[9-12]。頭孢唑肟鈉主要用于敏感細(xì)菌所呼吸系統(tǒng)感染、泌尿及生殖系統(tǒng)感染、膽囊炎、宮腔感染、附件炎、腦膜炎、創(chuàng)傷和燒傷等。本實驗對頭孢唑肟鈉的生產(chǎn)工藝及條件進(jìn)行研究。

1.儀器與試劑

1.1儀器

WP-ROL-100落地式實驗室專用廢水處理機(jī)（四川沃特爾水處理設(shè)備有限公司）；FZG-4真空干燥箱（南京神威制藥設(shè)備有限公司）；LHC 雙頻液晶顯示超聲波清洗器（上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司）；pHS-2C型精密酸度計（上海精科雷磁廠）；HT-230色譜柱溫箱（上海吉理科學(xué)儀器有限公司）；VERTEX VI500高效液相色譜儀（上海禾工科學(xué)儀器有限公司）；TU-1950系列紫外可見分光光計（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；OS40（20）-Pro 數(shù)顯型頂置式（強(qiáng)力）電子攪拌器（大龍興創(chuàng)實驗儀器（北京）有限公司；JA1003N 電子精密天平 （上海佑科儀器儀表有限公司）。

1.2色譜柱

奧泰公司C18色譜柱（220mm×4.6mm，5μm）。

1.3試藥

乙腈（上海德正化工有限公司）、甲醇（上海德正化工有限公司）、磷酸二氫銨（上海優(yōu)浦科學(xué)儀器有限公司）、磷酸（江蘇華宇化工有限公司）、檸檬酸（江蘇天成生化制品有限公司）、乙酰乙酸乙酯（宜興市銀誠化工有限公司）、N - 羥基鄰苯二甲酰亞胺（宜興市銀誠化工有限公司）、N，N-二甲基苯胺（宜興市銀誠化工有限公司）、二甲氨基吡啶（江蘇天成生化制品有限公司）、異辛酸鈉（江蘇天成生化制品有限公司）、三乙胺（宜興市銀誠化工有限公司）、亞硝酸鈉（浙江臺州中榮化工有限公司）、碳酸氫鈉（浙江臺州中榮化工有限公司）、乙醇（江蘇天成生化制品有限公司）、四氫呋喃（江蘇天成生化制品有限公司）、乙酸乙酯（宜興市銀誠化工有限公司）、無水碳酸鈉（宜興市銀誠化工有限公司）。

2.色譜條件

依據(jù)查閱文獻(xiàn)及考查的結(jié)果，確定色譜條件如下。色譜柱為奧泰公司 C18色譜柱（220mm×4.6mm，5μm），pH3.6的緩沖液（1.42g檸檬酸和3g磷酸氫二鈉用水溶解并稀釋至1000m1）-乙腈（90：10）為流動相，流速0.9mL·min-1；柱溫：35℃；檢測波長為254nm。理論板數(shù)按頭孢唑肟鈉計算應(yīng)不得低于2000。

3.工藝及條件的研究

3.1 2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亞胺乙酸乙酯制備的溶劑選擇

2-（2-氨基-4-噻肟基）-2-甲氧亞胺乙酸乙酯制備過程四步反應(yīng)在一鍋反應(yīng)中連續(xù)操作完成，所以溶劑的選擇至關(guān)重要。本實驗分別選擇了乙醇、四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯、乙醇/二甲基甲酰胺、乙醇/四氫呋喃、乙酸乙酯/二甲基甲酰胺進(jìn)行試驗。溶劑采用乙醇收率為百分之五十五點三，采用四氫呋喃收率為百分之五十二點三、采用甲醇收率為百分之四十三點六、采用乙酸乙酯收率為百分之三十五點七、采用乙醇/二甲基甲酰胺收率為百分之六十三點六、采用乙醇/四氫呋喃收率為百分之七十三點五、采用乙酸乙酯/二甲基甲酰胺收率為百分之三十六點六，結(jié)果表明采用乙醇/四氫呋喃為溶劑效果最好。

3.2 PH值頭孢唑肟鈉的合成的影響

實驗發(fā)現(xiàn)溶液pH值對產(chǎn)品質(zhì)量影響很大，分別考察結(jié)晶前和結(jié)晶后PH值對的收率影響。結(jié)晶前PH值為6.6，結(jié)晶PH值為5.8，產(chǎn)品含量百分之八十八點三，有關(guān)物質(zhì)百分之零點七一；結(jié)晶前PH值為6.8，結(jié)晶PH值為6.9，產(chǎn)品含量百分之九十一點三，有關(guān)物質(zhì)百分之五三；結(jié)晶前PH值為7.0，結(jié)晶PH值為7.1，產(chǎn)品含量百分之九十二點六，有關(guān)物質(zhì)百分之三一；結(jié)晶前PH值為7.2，結(jié)晶PH值為7.4，產(chǎn)品含量百分之八十八點二，有關(guān)物質(zhì)百分之五五；結(jié)晶前PH值為7.4，結(jié)晶PH值為7.7，產(chǎn)品含量百分之八十二點五，有關(guān)物質(zhì)百分之七九。

4.討論

本試驗對頭孢唑肟鈉含量測定中的流動相進(jìn)行了考察。根據(jù)參考文獻(xiàn)，分別考察pH3.6的緩沖液（1.42g檸檬酸和3g磷酸氫二鈉用水溶解并稀釋至1000m1）-乙腈（90：10）， pH4.0的緩沖液（1.42g檸檬酸和3g磷酸氫二鈉用水溶解并稀釋至1000m1）-乙腈（80：20），乙腈-0.02 mol·L-1磷酸二氫銨溶液-磷酸（80：20：0.01）不同比例的流動相，結(jié)果以pH3.6的緩沖液（1.42g檸檬酸和3g磷酸氫二鈉用水溶解并稀釋至1000m1）-乙腈（90：10）為流動相，供試品各峰分離效果最好，故選用pH3.6的緩沖液（1.42g檸檬酸和3g磷酸氫二鈉用水溶解并稀釋至1000m1）-乙腈（90：10）為流動相。本試驗對頭孢唑肟鈉含量測定中的檢測波長進(jìn)行了考察。制備頭孢唑肟鈉對照品稀釋液照紫外-可見分光光度法（中國藥典2010版一部 附錄ⅤA），于190～900nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行全波長光譜掃描，記錄吸收光譜。在254nm處有最大吸收峰，故選用254nm為檢測波長。本試驗測定方法準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好；本工藝路線操作簡便，成本低，反應(yīng)時間短，適合工業(yè)生產(chǎn)。 [科]

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