海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制

【摘 要】細(xì)胞凋亡是一種由基因控制的細(xì)胞自主性死亡，此過(guò)程涉及一系列基因調(diào)控過(guò)程。當(dāng)代許多的外源性或內(nèi)源性刺激都有機(jī)會(huì)造成機(jī)體失去穩(wěn)定性，如引發(fā)記憶力下降、腦部疾病、腫瘤等。本文從多方面來(lái)介紹海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡的過(guò)程。

【關(guān)鍵詞】細(xì)胞凋亡；基因調(diào)控；caspase家族

細(xì)胞凋亡是真核細(xì)胞在生理或病理?xiàng)l件下接受到某種信號(hào)的刺激，啟動(dòng)其自身的遺傳機(jī)制，通過(guò)內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶的激動(dòng)而發(fā)生自動(dòng)化死亡的過(guò)程。目前研究證實(shí)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元參與對(duì)空間信息的初級(jí)編碼和加工， 并為未來(lái)行為決策提供有效信息， 而且海馬對(duì)信息的加工是通過(guò)局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行， 時(shí)間編碼可能是海馬信息加工的重要方式之一。

1.海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡有以下形態(tài)學(xué)和生物化學(xué)特征

光鏡下實(shí)驗(yàn)表明海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞皺縮、胞核呈藍(lán)黑色核膜下染色質(zhì)聚集和凋亡小體[1]。凋亡小體最后被吞噬細(xì)胞吞噬，整個(gè)過(guò)程沒(méi)有炎癥反應(yīng)。核染色質(zhì)濃縮，沿著核膜排列，DNA裂解為180～200bp的片斷，其電泳時(shí)呈特征性的梯形改變。

2.海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的過(guò)程

2.1海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控

當(dāng)機(jī)體受到外界或內(nèi)在某些刺激時(shí)，機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞凋亡程序便有序的由一系列基因的參與和調(diào)控中啟動(dòng)。這些調(diào)控基因包括Bcl-2基因家族，p53、ice基因家族和即早基因（immediate early gene，IEG）等。Bcl-2基因家族有15種之多，Bcl-2和Bcl-xl主要分布在線(xiàn)粒體膜與細(xì)胞質(zhì)中，具有拮抗細(xì)胞凋亡的作用；而B(niǎo)cl-xl、Bax、Bad、Bag 1、Bak和Bid則分布于細(xì)胞質(zhì)中，具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用[2]。p53基因控制細(xì)胞周期和DNA修復(fù)，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前研究較多的c-fos和c-jun基因，其相應(yīng)表達(dá)的蛋白在腦缺血后可被迅速誘導(dǎo)達(dá)到高峰，它們對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的各種刺激和DNA損傷作出反應(yīng)，表達(dá)增加。c-jun和c-fos編碼蛋白組成異源二聚體，稱(chēng)為AP 1，AP 1是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，結(jié)合于DNA上可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.2線(xiàn)粒體途徑及調(diào)控

Zamzami等報(bào)道膜通透性轉(zhuǎn)換孔（PT）的孔位位于線(xiàn)粒體內(nèi)外膜間，是一種由蛋白質(zhì)組成的復(fù)合體。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，細(xì)胞凋亡時(shí)，PT孔開(kāi)放，并且促進(jìn)PT孔開(kāi)放的物質(zhì)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而抑制PT孔開(kāi)放的物質(zhì)可阻止細(xì)胞凋亡。

此外，線(xiàn)粒體跨膜電位改變與Caspase家族也有關(guān)系。迄今為止，Caspase家族已有15種，其中Caspase-1和11主要負(fù)責(zé)白介素前體的活化，不直接參與凋亡信號(hào)的傳遞；Caspase-2，-8，-9，-10，-11主要負(fù)責(zé)對(duì)執(zhí)行者得前體進(jìn)行切割，從而產(chǎn)生有活性的執(zhí)行者；Caspase-3，-6，-7主要負(fù)責(zé)切割細(xì)胞核內(nèi)、細(xì)胞質(zhì)中的結(jié)構(gòu)蛋白和調(diào)節(jié)蛋白。

2.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)途徑及調(diào)控

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的主要場(chǎng)所，同時(shí)也是Ca2+的主要儲(chǔ)存庫(kù)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)細(xì)胞凋亡的作用的作用表現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)Ca2+的調(diào)控，二是凋亡酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的激活，Ca2+是真核細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，它的動(dòng)態(tài)平衡在細(xì)胞正常生理活動(dòng)中起著很重要的作用。因此，作為細(xì)胞內(nèi)重要的鈣庫(kù)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)胞質(zhì)中Ca2+濃度的精確調(diào)控可細(xì)胞凋亡的發(fā)生[3]。很多文獻(xiàn)指出，細(xì)胞在凋亡早期會(huì)出現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度迅速持續(xù)的升高，這種濃度升高來(lái)源于細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流及胞內(nèi)鈣庫(kù)的鈣釋放，相對(duì)高濃度的Ca2+可以激活胞質(zhì)中的鈣依賴(lài)性蛋白酶，又可以作用于線(xiàn)粒體，影響其通透性和膜電位的改變，從而促進(jìn)凋亡。

2.4海馬CA1區(qū)細(xì)胞凋亡的死亡受體途徑及調(diào)控

胞外的死亡信號(hào)可通過(guò)死亡受體轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。死亡受體是一類(lèi)跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體基因家族成員[4-5]。其細(xì)胞外有一段富含半胱氨酸的區(qū)域，胞質(zhì)區(qū)有一同源的氨基酸殘基組成的結(jié)構(gòu)，有蛋白水解功能，稱(chēng)為“死亡區(qū)域”。目前至少發(fā)現(xiàn)有五種死亡受體在細(xì)胞凋亡信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮作用。其中最典型的死亡受體有CD95（Fas或Apo1）和TNFR1（p55或CD120a）。CD95與Fas配體結(jié)合后迅速誘導(dǎo)Fas陽(yáng)性細(xì)胞凋亡。Fas與Fas相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（FADD）和Caspase-8組合形成復(fù)合體，可抑制FasL誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

3.海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡與一些疾病

海馬CA1區(qū)神經(jīng)元參與對(duì)空間信息的初級(jí)編碼和加工， 部分位置細(xì)胞的放電對(duì)未來(lái)目標(biāo)定向性行為具有預(yù)測(cè)作用。在空間工作記憶過(guò)程中， 神經(jīng)元放電之間的相關(guān)性、同步性加強(qiáng)， 相位編碼是海馬進(jìn)行信息加工的重要方式之一，同時(shí)在學(xué)習(xí)和記憶中起著重要的作用。若海馬CA1區(qū)神經(jīng)元受到某些外界或內(nèi)界的刺激，機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞凋亡程序便有序的由一系列基因的參與和調(diào)控中啟動(dòng)，隨著凋亡數(shù)量的增加，可能出現(xiàn)空間記憶力下降、老年癡呆等。

總而言之，細(xì)胞凋亡與人類(lèi)的健康密切相關(guān)，研究好細(xì)胞凋亡機(jī)制能幫助我們找到治療各種目前還很難找到對(duì)付方法的疾病。目前很多的藥物的開(kāi)發(fā)都在應(yīng)用細(xì)胞凋亡的機(jī)理，試圖找到新的治療方法。

【參考文獻(xiàn)】

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