中國(guó)疫苗亂象

中國(guó)擁有全球最多的人口，也擁有全球最多的疫苗生產(chǎn)企業(yè)，約36家，以及最大的疫苗使用量，年接種量近10億劑次。

中國(guó)在疫苗管理方面仍存在不少問(wèn)題，如何管控和規(guī)制成為立法機(jī)關(guān)和政府部門亟須深入考量的問(wèn)題之一。

疫苗審批策略保守

中國(guó)每年報(bào)告宮頸癌病例13.2萬(wàn)，占全球28%，發(fā)病率達(dá)到9.6/10萬(wàn)，其中近半數(shù)會(huì)死于宮頸癌。2008年，諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予發(fā)現(xiàn)人類乳頭瘤病毒（HPV）感染與宮頸癌密切關(guān)系的科學(xué)家。

早在2006年，世界上第一支宮頸癌疫苗（即HPV疫苗）已經(jīng)在美國(guó)上市——默沙東公司的加衛(wèi)苗（Gardasil，可預(yù)防4個(gè)型別HPV，4價(jià)疫苗）。三年后，相同技術(shù)的史克公司的卉妍康（Cervarix，可預(yù)防2個(gè)型別HPV，2價(jià)疫苗）也上市。2014年，默沙東公司的加強(qiáng)版加衛(wèi)苗（可以預(yù)防9個(gè)型別HPV，9價(jià)疫苗）又上市了。

2價(jià)和4價(jià)宮頸癌疫苗估計(jì)能預(yù)防70%的宮頸癌，9價(jià)疫苗估計(jì)能預(yù)防90%的宮頸癌。由于宮頸癌疫苗優(yōu)異的性能，目前已經(jīng)獲得全球100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)（包括香港、澳門和臺(tái)灣）批準(zhǔn)使用，接種了上億劑，同時(shí)進(jìn)行的大量安全性研究結(jié)果表明：宮頸癌疫苗是安全的。

中國(guó)大陸地區(qū)卻遲遲沒(méi)有引進(jìn)宮頸癌疫苗。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）是中國(guó)大陸疫苗上市審批的主管機(jī)構(gòu)。

早在2009年，默沙東公司的加衛(wèi)苗就已經(jīng)在中國(guó)開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn);2013年，默沙東公司將臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提交CFDA審批;2014年，加衛(wèi)苗的審批狀態(tài)更新為暫停狀態(tài)。據(jù)了解，暫停審批的關(guān)鍵技術(shù)原因在于，CFDA對(duì)宮頸癌疫苗效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)不同。

HPV感染與宮頸癌之間的因果關(guān)系鐵板釘釘，但從感染HPV到發(fā)展成宮頸癌需要十多年或幾十年。與HPV類似的是乙肝病毒，乙肝病毒與肝癌之間也有密切關(guān)系，接種乙肝疫苗預(yù)防肝癌的效果已經(jīng)被實(shí)踐證實(shí)。

以宮頸癌疫苗的使用年限，目前已觀察到可有效降低HPV感染，還沒(méi)有直接觀察到可降低宮頸癌發(fā)病率，但邏輯上完全可以推導(dǎo)出這樣一個(gè)結(jié)論：預(yù)防了HPV，就能預(yù)防宮頸癌?；谇笆鲞壿嫼鸵腋我呙珙A(yù)防肝癌的強(qiáng)有力佐證，國(guó)際上將宮頸癌疫苗效果判斷標(biāo)準(zhǔn)定位于“消除HPV的持續(xù)感染”。

中國(guó)大陸不完全認(rèn)可上述國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，CFDA認(rèn)為僅有“消除HPV的持續(xù)感染”不夠，還必須加上“降低癌癥病變率”才行。以目前申報(bào)的宮頸癌疫苗臨床試驗(yàn)樣本量以及觀察到宮頸癌所需的年限，中國(guó)大陸的女性距離在家門口接種宮頸癌疫苗還很遠(yuǎn)，很多女性不得不專程飛去香港接種宮頸癌疫苗，這甚至已經(jīng)成為某些香港旅游線路的招牌項(xiàng)目。

根據(jù)CFDA網(wǎng)站公布的信息，目前國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗有兩家公司處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，比默沙東公司和史克公司的疫苗至少遲了五年以上。如果CFDA堅(jiān)持以“降低癌癥病變率”作為上市標(biāo)準(zhǔn)，那么國(guó)產(chǎn)宮頸癌疫苗會(huì)更加遙遙無(wú)期。如果CFDA最終將疫苗效果判斷標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整成與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)一致，那有可能進(jìn)口疫苗和國(guó)產(chǎn)疫苗可以同期上市。不得不考慮這樣一種可能性，即CFDA堅(jiān)持自己的效果判斷標(biāo)準(zhǔn)，有可能是為了保護(hù)國(guó)內(nèi)的疫苗行業(yè)。

與宮頸癌疫苗有類似遭遇的還有肺炎結(jié)合疫苗。肺炎疫苗有兩種工藝，多糖疫苗和結(jié)合疫苗，后者能有效預(yù)防嬰幼兒的肺炎球菌肺炎。

國(guó)產(chǎn)肺炎結(jié)合疫苗尚在研制過(guò)程中，輝瑞公司的肺炎7價(jià)結(jié)合疫苗（Prevenar，沛兒）于2008年在中國(guó)大陸地區(qū)上市。沛兒零售價(jià)800元左右，是中國(guó)大陸有史以來(lái)最貴的疫苗，接種全程需要4劑。雖然非常貴，但其預(yù)防肺炎球菌肺炎的效果非常顯著，美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家均將其納入醫(yī)保支付范圍，世界衛(wèi)生組織也將肺炎結(jié)合疫苗列為最優(yōu)先推薦接種的疫苗之一。

沛兒在中國(guó)大陸的用量雖然不多，但確實(shí)滿足了一部分對(duì)費(fèi)用不敏感但對(duì)健康高度關(guān)注的公眾需求，而且也越來(lái)越受歡迎。

根據(jù)CFDA的規(guī)定，進(jìn)口藥品的注冊(cè)證需要每五年審核一次，重新發(fā)證才能繼續(xù)使用。沛兒在最近的審核中未能獲得新證，不得不停用。

根據(jù)CFDA的疫苗上市批簽發(fā)信息，最后一批沛兒于2014年1月上市，目前市場(chǎng)上沛兒存貨已經(jīng)所剩無(wú)幾。輝瑞公司于2010年推出沛兒的升級(jí)產(chǎn)品——沛兒13，比沛兒多預(yù)防6個(gè)型別的肺炎球菌，效果更佳。沛兒13也正在CFDA申請(qǐng)注冊(cè)，還無(wú)法上市。沛兒退出，沛兒13還在注冊(cè)，這直接導(dǎo)致國(guó)內(nèi)現(xiàn)階段唯一針對(duì)2歲以下嬰幼兒預(yù)防肺炎球菌感染的市場(chǎng)出現(xiàn)空白。由于CFDA的藥品注冊(cè)流程需要時(shí)間漫長(zhǎng)，這個(gè)空白期可能長(zhǎng)達(dá)五年。

由于保守的疫苗審批策略，中國(guó)大陸女性和嬰幼兒在面對(duì)宮頸癌和肺炎球菌肺炎的威脅時(shí)，將不得不接受無(wú)苗接種的局面。

必備疫苗供應(yīng)斷鏈

全球有19個(gè)國(guó)家要求1歲及1歲以上入境者必須接種黃熱病疫苗，有效期十年。2015年9月下旬，《南方周末》的一篇調(diào)查報(bào)道稱，某人要去巴西考察，出發(fā)前按巴西的入境要求，到北京國(guó)際旅行衛(wèi)生保健中心注射黃熱病疫苗，卻被告知黃熱病疫苗已缺貨多日。當(dāng)被問(wèn)及“馬上要出國(guó)考察，該怎么辦”時(shí)，保健中心的回答竟然是“那就出不去了”。

《南方周末》的報(bào)道中，還提到多種兒童常規(guī)接種的疫苗出現(xiàn)短缺的現(xiàn)象。實(shí)際上，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心2015年以來(lái)已經(jīng)多次調(diào)查麻疹類疫苗（含麻疹成分的疫苗）的供應(yīng)和短缺情況，疫苗短缺已經(jīng)是一個(gè)全國(guó)性的普遍現(xiàn)象。從中國(guó)食品藥品檢定研究院公布的每年疫苗上市數(shù)據(jù)中，可以確認(rèn)黃熱病疫苗和麻疹類疫苗的供應(yīng)存在明顯問(wèn)題。

黃熱病疫苗的供應(yīng)問(wèn)題不是第一次發(fā)生，2009年全年停產(chǎn)導(dǎo)致2010年出現(xiàn)過(guò)黃熱病疫苗短缺，當(dāng)時(shí)的解決方案是臨時(shí)調(diào)用國(guó)外的黃熱病疫苗救急。

按CFDA對(duì)進(jìn)口疫苗的審批標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口疫苗未經(jīng)在中國(guó)大陸批準(zhǔn)上市而直接使用，屬于嚴(yán)重違規(guī)。這次不規(guī)范的緊急使用國(guó)外黃熱病疫苗的事件，并未解決黃熱病疫苗供應(yīng)問(wèn)題。2012年和2014年，黃熱病疫苗又全年停產(chǎn)，這次嚴(yán)重缺貨不可能再違規(guī)使用國(guó)外的黃熱病疫苗，于是出現(xiàn)了“接種不到黃熱病疫苗只能不出國(guó)”的一幕。

中國(guó)從2007年底開(kāi)始擴(kuò)大國(guó)家免疫規(guī)劃，規(guī)定兒童在8月齡要接種1劑麻風(fēng)疫苗，18月齡接種1劑麻腮風(fēng)疫苗。根據(jù)這個(gè)接種程序，再結(jié)合每年出生的兒童數(shù)，我國(guó)每年至少需要3200萬(wàn)支麻疹類疫苗。再加上發(fā)生麻疹疫情后的應(yīng)急接種以及開(kāi)展強(qiáng)化免疫，我國(guó)2008年至2014年，平均每年麻疹類疫苗上市量達(dá)到8080萬(wàn)支。2015年上半年，我國(guó)的麻疹類疫苗上市量卻只有2126萬(wàn)支，只相當(dāng)于之前平均上市量的一半。

何種原因?qū)е曼S熱病疫苗停產(chǎn)以及麻疹類疫苗上市量銳減？那是因?yàn)楦鶕?jù)“十二五“規(guī)劃，2014年1月1日前未通過(guò)2010年版“生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證”的疫苗須一律停產(chǎn)。黃熱病疫苗就因未通過(guò)認(rèn)證而停產(chǎn)，目前生產(chǎn)企業(yè)的疫苗車間已經(jīng)重新獲得論證，有望在2015年11月底恢復(fù)供應(yīng)。麻疹類疫苗供應(yīng)量下降，除了前述原因，還有廠家自行調(diào)整生產(chǎn)車間和產(chǎn)量的因素。

黃熱病疫苗對(duì)于一些出國(guó)人員是“剛需”，但我國(guó)只有一家企業(yè)生產(chǎn)該疫苗。從國(guó)家疫苗供應(yīng)保障的角度，一種疫苗僅由一個(gè)單位供應(yīng)，存在較大的供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。從國(guó)家藥品管理的角度，黃熱病疫苗屢次出現(xiàn)停產(chǎn)，生產(chǎn)車間需要改造，管理者應(yīng)當(dāng)掌握這些情況并制定合理的解決方案，比如可以開(kāi)辟綠色通道對(duì)國(guó)外黃熱病疫苗特事特辦。

麻疹類疫苗供應(yīng)量下降導(dǎo)致嚴(yán)重缺貨的問(wèn)題，則顯示出疫苗供應(yīng)的主管部門（CFDA和各生產(chǎn)企業(yè)）與疫苗使用部門（中國(guó)疾病預(yù)防控制中心）缺乏有效的溝通。如果三者間經(jīng)常交流疫苗供應(yīng)和使用信息，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心就可以避免在2015年安排意義不大的2200萬(wàn)支麻疹類補(bǔ)充免疫活動(dòng)，讓有限的疫苗用于保障常規(guī)接種。

疫苗身份認(rèn)證混亂

2015年3月，無(wú)錫市姜女士的寶寶服用一種叫“蘭菌凈”的自費(fèi)疫苗后，出現(xiàn)了川崎病的癥狀。雖然蘭菌凈被當(dāng)作自費(fèi)疫苗和其他自費(fèi)疫苗一起，印制在江蘇省衛(wèi)生廳制作的預(yù)防接種證上，但姜女士對(duì)蘭菌凈的疫苗身份產(chǎn)生懷疑。在記者的幫助下，她終于確認(rèn)，蘭菌凈不是預(yù)防用的疫苗，而是治療用的藥品。

上述事件后，國(guó)內(nèi)媒體紛紛揭露蘭菌凈黑幕。實(shí)際情況并不復(fù)雜。蘭菌凈符合疫苗的原理，但其預(yù)防效果并未得到證實(shí)。蘭菌凈產(chǎn)自意大利，在當(dāng)?shù)乇划?dāng)作疫苗管理，但美國(guó)和多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家并未將其視作疫苗。疫苗領(lǐng)域的權(quán)威著作《疫苗學(xué)》也沒(méi)有收錄蘭菌凈，世界衛(wèi)生組織的疫苗網(wǎng)頁(yè)里也沒(méi)有蘭菌凈的影子。世界衛(wèi)生組織專家蘭斯認(rèn)為“蘭菌凈不是現(xiàn)代意義上的疫苗，更應(yīng)被稱為免疫增強(qiáng)劑”。蘭菌凈以“治療性生物制品”的身份在中國(guó)取得上市資格，而疫苗的分類應(yīng)該是“預(yù)防性生物制品”。即使作為治療性藥品，蘭菌凈獲得的認(rèn)可也極為有限。美國(guó)FDA不知道有蘭菌凈，歐盟藥典也沒(méi)有收錄蘭菌凈。蘭菌凈僅在意大利、烏克蘭、德國(guó)、瑞士、葡萄牙、越南、泰國(guó)、菲律賓、馬來(lái)西亞、中國(guó)的臺(tái)灣和香港等少數(shù)地區(qū)使用。

不是疫苗的蘭菌凈，如何被當(dāng)作疫苗在接種門診推薦給兒童使用？

蘭菌凈于2004年在中國(guó)獲批上市，最初在呼吸系統(tǒng)感染領(lǐng)域作為治療性藥品使用，但市場(chǎng)并未打開(kāi)。后來(lái)，蘭菌凈嘗試進(jìn)入預(yù)防接種領(lǐng)域，正好契合了很多家長(zhǎng)希望提高孩子抵抗力的想法，加上其豐厚的收益，逐漸在全國(guó)的接種門診被廣泛應(yīng)用。

起初，蘭菌凈并未大張旗鼓地宣傳自己是“疫苗”，隨著其使用量的上升，各省衛(wèi)生廳在印制預(yù)防接種證時(shí)將其排入自費(fèi)疫苗種類介紹，并公開(kāi)將其納入其他預(yù)防接種宣傳資料。不過(guò)這只是基層部門的自發(fā)行為，真正讓蘭菌凈具備官方認(rèn)證“疫苗”身份的，是2007年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心開(kāi)發(fā)的《中國(guó)兒童預(yù)防接種信息管理系統(tǒng)》將蘭菌凈收錄為疫苗。有了官方認(rèn)證，蘭菌凈順理成章地成為“疫苗”，除了上海以外的全國(guó)各省市接種門診均開(kāi)始光明正大地使用蘭菌凈。蘭菌凈經(jīng)銷商自己制作的宣傳材料上也開(kāi)始出現(xiàn)“疫苗”、“口服疫苗”、“口服多價(jià)多聯(lián)廣譜疫苗”等字樣。

國(guó)內(nèi)媒體揭露蘭菌凈后，國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委于5月份緊急下發(fā)《關(guān)于規(guī)范預(yù)防接種工作的通知》，其中明確要求，嚴(yán)禁將治療性生物制品作為疫苗向群眾推介使用。同時(shí)，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心發(fā)布2015版《預(yù)防接種信息管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)交換技術(shù)指南》，原屬于蘭菌凈的第27號(hào)編碼，已經(jīng)留空。蘭菌凈逐漸退出全國(guó)預(yù)防接種領(lǐng)域，事件得以平息。

蘭菌凈事件暴露出三個(gè)問(wèn)題：一、預(yù)防接種管理和實(shí)施機(jī)構(gòu)缺乏對(duì)疫苗定義的科學(xué)認(rèn)識(shí)，也不了解中國(guó)對(duì)疫苗的管理要求，導(dǎo)致蘭菌凈以模糊的身份擠入預(yù)防接種領(lǐng)域;二、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心在開(kāi)發(fā)信息系統(tǒng)中，沒(méi)有對(duì)從基層采集到的信息進(jìn)行甄別就將蘭菌凈納入系統(tǒng)，導(dǎo)致蘭菌凈借官方認(rèn)證疫苗的名義大力推廣;三、即便作為治療性生物制品，蘭菌凈的有效性并未獲得美國(guó)或世界衛(wèi)生組織的權(quán)威認(rèn)可，CFDA對(duì)宮頸癌疫苗效果的要求超過(guò)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于蘭菌凈卻顯得太寬松，應(yīng)該在每五年一次的復(fù)審過(guò)程中，不予批準(zhǔn)才對(duì)。

中國(guó)已經(jīng)成為世界第一的疫苗生產(chǎn)大國(guó)和使用大國(guó)，“為公眾提供與世界主流水平接軌的疫苗選擇，滿足公眾對(duì)健康的不同層次需求”，應(yīng)該成為中國(guó)疫苗管理者和使用者的目標(biāo)。

中國(guó)疫苗管理者應(yīng)該避免在科學(xué)上自設(shè)標(biāo)準(zhǔn)，努力將科學(xué)界主流認(rèn)可的疫苗引入國(guó)內(nèi)，同時(shí)也應(yīng)該給予國(guó)內(nèi)同類疫苗研發(fā)和生產(chǎn)機(jī)構(gòu)足夠的支持。

中國(guó)的疫苗管理者與使用者之間應(yīng)該加強(qiáng)溝通，統(tǒng)籌安排生產(chǎn)計(jì)劃和使用計(jì)劃，保證疫苗的平穩(wěn)有序供應(yīng)，并對(duì)意外情況制定應(yīng)急預(yù)案。同時(shí)，疫苗管理者和使用者還應(yīng)該嚴(yán)格遵守相關(guān)規(guī)范和要求，避免出現(xiàn)紕漏。

作者為上海市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃所主管醫(yī)師