氟比洛芬酯和地佐辛超前鎮(zhèn)痛用于下肢急癥全麻手術(shù)的臨床研究

武倩 孫國明

世界衛(wèi)生組織和國際疼痛研究協(xié)會將疼痛定義為:組織損傷或潛在組織損傷造成情感或感覺的不舒適，它和呼吸、脈搏、體溫、血壓并列成為生命活動體征的5 個方面。術(shù)后疼痛作為疼痛重要組成部分，因持續(xù)時間短，比較劇烈，而且影響全身各系統(tǒng)的功能，甚至導(dǎo)致術(shù)后一些嚴重的并發(fā)癥，特別有心腦肺等重要臟器有障礙的患者，因此越來越受得到廣大醫(yī)務(wù)工作人員的重視。疼痛影響因素包括患者的主觀因素，主要是心理因素(焦慮、煩躁、疼痛認識、經(jīng)歷和注意力等)，手術(shù)因素和麻醉因素等。術(shù)后疼痛機制:組織損傷釋放各種炎性介質(zhì)或細胞因子(如H+、K+、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素、白介素、干擾素、腫瘤壞死因子)直接和間接作用于外周傷害性感受器，閾值降低，敏感性增強引起外周敏感化。為了最大限度地提高術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，抑制疼痛外周和中樞敏感化形成，臨床醫(yī)生在不斷地研究和探索許多新的、安全、有效的鎮(zhèn)痛藥物以及新的鎮(zhèn)痛模式或策略，通過聯(lián)合或多途徑方式整體消弱傷害性刺激，從而防止患者機體因疼痛而引起的一系列的應(yīng)激反應(yīng)，減輕痛苦，有利于患者的術(shù)后康復(fù)和功能鍛煉。多類藥物已經(jīng)被用作超前鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用與臨床上，而阿片類鎮(zhèn)痛藥和新型非甾體類藥物的超前鎮(zhèn)痛作用已經(jīng)被臨床效果所證明［1］，例如阿片類藥物芬太尼、舒芬太尼、地佐辛等，非甾體類抗炎藥氟比洛芬酯［2］、帕瑞昔布鈉和氯諾昔康。這兩類藥物在臨床實踐中備受麻醉醫(yī)生的青睞而用于超前鎮(zhèn)痛。下肢急癥手術(shù)的術(shù)后鎮(zhèn)痛可促進患者盡早進行功能鍛煉，減少術(shù)后并發(fā)癥，利于患者盡快康復(fù)。有關(guān)氟比洛芬酯、地佐辛超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用于下肢急癥手術(shù)的研究較少，本文通過氟比洛芬酯、地佐辛應(yīng)用于下肢急癥手術(shù)探討其超前鎮(zhèn)痛用于臨床效果及可行性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 120 例擬行下肢急癥手術(shù)的患者，ASA Ⅰ～Ⅱ級，無心、肝、腎功能障礙，隨機分成對照組(A 組)，氟比洛芬酯組(K 組)和地佐辛組(D 組)，每組40 例。3 組一般資料具有均衡性。

1.2 麻醉方法 建立外周靜脈通路，所有患者均無術(shù)前用藥，術(shù)前肌內(nèi)注射苯巴比妥鈉0.1 g、阿托品0.5 mg。進入手術(shù)室后，開放靜脈通路，麻醉誘導(dǎo)前輸注8 ～10 ml/kg復(fù)方乳酸鈉，面罩吸純氧，監(jiān)測平均動脈壓(MAP)、心電圖(ECG)、脈搏氧飽和度(SpO2)。A 組于誘導(dǎo)時給予0.9%氯化鈉溶液5 ml，K 組于誘導(dǎo)時給予氟比洛芬酯1 mg/kg，D 組于誘導(dǎo)時給予地佐辛0.2 mg/kg。3 組患者均用咪達唑侖0.04 mg/kg，芬太尼0.003 mg/kg，阿曲庫銨0.08 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg進行誘導(dǎo)插管，隨后行機械通氣。術(shù)中持續(xù)吸入異氟醚并間斷給予阿曲庫銨維持麻醉。

1.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛方案 待手術(shù)結(jié)束前將Gomedical 一次性使用鎮(zhèn)痛泵連接至患者的靜脈通路，藥物為嗎啡0.5 mg/ml+昂丹司瓊0.15 mg/ml，單次劑量為1 ml，鎖定時間20 min，背景輸注量2 ml/h。

1.4 觀察指標

1.4.1 術(shù)后疼痛評分及嗎啡消耗量:分別在術(shù)后1 h、2 h、3 h、6 h、12 h、24 h 隨訪病人，記錄下患者的疼痛情況。疼痛評估采用視覺模擬評分法VAS 評分:0 分～10 分，0 分:無痛;3 分以下:有輕微的疼痛，患者能忍受;4 分～6 分:患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受;7～10 疼痛難以忍受，影響食欲，影響睡眠。記錄各監(jiān)測時點嗎啡的累計消耗量。

1.4.2 血流動力學(xué)指標:分別記錄下術(shù)前(T0)、給藥后15 min(T1)以及離開手術(shù)室時(T2)的平均動脈壓(MAP)、心率(HR)及脈搏氧飽和度(SpO2)。如果患者容量充分，血壓、心率波動超過術(shù)前基礎(chǔ)值的30%則給予相應(yīng)的心血管活性藥，予以治療，記錄下各組應(yīng)用心血管活性藥物的病例數(shù)。

1.4.3 不良反應(yīng):記錄術(shù)后患者惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以± s 表示，采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后疼痛評分及嗎啡累計消耗量 術(shù)后鎮(zhèn)痛效果均良好，術(shù)后24 h 的VAS 評分均低于3 分。K、D組的VAS 評分均低于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。3 組患者術(shù)后個監(jiān)測時點嗎啡的累計消耗量比較，K、D 組值均低于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1、2。

表1 3 組患者不同時間的VAS 評分比較 n =40，分， ± s

表1 3 組患者不同時間的VAS 評分比較 n =40，分， ± s

注:與D 組比較，* P ＜0.05

組別1 h 2 h 3 h 6 h 12 h 24 h A 組 1.17 ±1.02 2.83 ±1.12 3.4 ±1.04 3.95 ±1.34 3.55±1.54 2.86 ±1.69 K 組 0.67 ±0.62* 1.28 ±0.60* 1.35 ±0.64* 1.55 ±0.74* 2.96 ±1.09* 1.81 ±1.46*D 組 0.53 ±0.69* 1.01 ±0.55* 1.27 ±0.71* 1.48 ±0.69* 2.99 ±0.91* 1.68 ±1.25*

表2 3 組患者不同監(jiān)測點的嗎啡累計消耗量比較 n =40，mg/ml， ± s

表2 3 組患者不同監(jiān)測點的嗎啡累計消耗量比較 n =40，mg/ml， ± s

注:與D 組比較，* P ＜0.05

組別1 h 2 h 3 h 6 h 12 h 24 h A 組 1.43 ±0.72 1.96 ±0.89 2.37 ±0.82 6.86 ±2.10 14.00 ±2.91##19.84 ±4.32 K 組 1.08 ±0.50* 1.31 ±0.86* 1.47 ±0.62* 4.76 ±1.09* 11.63 ±3.11* 13.98 ±4.03*D 組 1.06 ±0.55* 1.28 ±0.85* 1.43 ±0.89* 4.65 ±1.40* 10.89 ±2.74* 13.24 ±3.78*

2.2 血流動力學(xué)指標 3 組患者HR 值比較，術(shù)前(T0)HR 值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，T1、T2 時點K、D 組值均高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。3 組患者MAP 值比較，術(shù)前(T0)、給藥后15 min (T1)離開手術(shù)室時(T2)MAP 值差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。由于所有的患者都給予面罩吸純氧后行快誘插管，然后立即接呼吸機，因而所有的病人SpO2在95%以上。3 組患者SpO2值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表3、4。

表3 3 組患者不同時間HR 比較 n =40，次/min， ± s

表3 3 組患者不同時間HR 比較 n =40，次/min， ± s

注:與D 組比較，* P ＜0.05

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表4 3 組患者不同時間MAP 比較 n =40，mm Hg， ± s

表4 3 組患者不同時間MAP 比較 n =40，mm Hg， ± s

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2.3 不良反應(yīng) 術(shù)后3 組患者均無惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

3 討論

超前鎮(zhèn)痛的概念是本世紀初Crile 通過臨床觀察提出的，后經(jīng)Woolf 和Wall 重提并發(fā)展，指在疼痛刺激之前應(yīng)用阿片類、非甾體類和其他不同機制的鎮(zhèn)痛藥物，可防止手術(shù)中組織損傷刺激以及術(shù)后的炎性反應(yīng)引起的中樞敏化，以期增強術(shù)后鎮(zhèn)痛或減輕疼痛，鎮(zhèn)痛效果更為明顯［3］。隨著人們對疼痛的病理生理機制研究不斷深入，以及在臨床實踐中不斷總結(jié)發(fā)現(xiàn)，超前鎮(zhèn)痛不單純就旨在術(shù)前給予鎮(zhèn)痛措施來降低術(shù)后疼痛反應(yīng)，而是涵蓋術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后通過減少傷害性刺激傳入所導(dǎo)致的外周和中樞敏感化，從而減輕術(shù)后急、慢性疼痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的所有措施，一直持續(xù)到外周炎癥組織的傷害性刺激降低到產(chǎn)生中樞敏感化水平以下。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的沖動進行阻斷或減化沖動信號，使中樞神經(jīng)的興奮性信號在手術(shù)造成刺激前被切斷，使得周圍組織損傷引起的神經(jīng)系統(tǒng)的敏感作用降低或消除［4］，周圍性和中樞系統(tǒng)的敏感性沖動被抑制已達到超前鎮(zhèn)痛的目的。

超前鎮(zhèn)痛的理論基礎(chǔ)在于采取各種措施來減少傷害性刺激所導(dǎo)致的外周和中樞敏感化，組織創(chuàng)傷產(chǎn)生一系列炎性介質(zhì)，反復(fù)刺激和傳遞，導(dǎo)致外周痛覺感受器敏感性增強和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病理性重構(gòu)，脊髓背根神經(jīng)節(jié)受體上調(diào)和離子通道異常開放，神經(jīng)元過度興奮，從而形成外周敏化和中樞敏化。大量資料證實，組織損傷能使外周痛覺感受器敏感化，甚至產(chǎn)生“超敏感”(hypersensitity)。外科手術(shù)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致敏作用，可造成手術(shù)后的疼痛作用發(fā)生擴散，和使疼痛的時間延長，這些研究發(fā)現(xiàn)已被動物實驗和臨床研究所證實。研究發(fā)現(xiàn)，為降低或消除周圍組織損傷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感化，我們可以阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有害信號的傳遞，還可以在手術(shù)對機體造成傷害前組織中樞神經(jīng)發(fā)生興奮。

下肢骨科手術(shù)與其他部位的手術(shù)相比，造成疼痛原因復(fù)雜，不易確定。例如，相對于腹部、顱腦手術(shù)來說，下肢手術(shù)對機體臟器損傷少，對機體造成的創(chuàng)傷面積要大、造成機體大量失血，而且手術(shù)部位分布著大量的血管、末梢神經(jīng)，使疼痛的感覺更為敏感［5］。相比于手術(shù)切口引起的機體疼痛，手術(shù)后造成患者肢體發(fā)生腫脹淤血、肌筋膜神經(jīng)緊張、骨骼之間的摩擦和骨膜的刺激對機體的疼痛感覺更為重要，手術(shù)結(jié)束后包或石膏固扎患肢，使患肢的缺血腫脹疼痛更加嚴重［6］。現(xiàn)在應(yīng)用的下肢骨科手術(shù)新技術(shù)，例如，交鎖髓內(nèi)釘、DHS 內(nèi)固定等，進一步增大了疼痛感覺，也加重了手術(shù)后創(chuàng)傷程度，因此臨床上急需尋找比較好的鎮(zhèn)痛方法，這也是研究骨科手術(shù)后鎮(zhèn)痛作用的重要內(nèi)容。

下肢手術(shù)術(shù)后由于損傷部位的炎性反應(yīng)和刺激多為中重度急性疼痛。為了促進患者早日康復(fù)，常要求患者多活動患肢，早期的運動疼痛也隨之產(chǎn)生，如沒有良好的鎮(zhèn)痛，疼痛劇烈，患者恐懼，應(yīng)激反應(yīng)增強，將影響患者的術(shù)后恢復(fù)，延長住院時間，降低病人滿意度［7］。臨床上應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥物不同，發(fā)現(xiàn)其發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛的作用機制也不同。

臨床上通常使用的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物為COX 抑制劑，除有明顯的禁忌癥外，一般都是作為基礎(chǔ)用藥［8］。該類藥物對精神和意識、意志影響小，對運動痛療效好，比如軟組織及骨關(guān)節(jié)損傷造成的疼痛。氟比洛芬酯是一種非選擇性的非甾體類鎮(zhèn)痛抗炎藥［9］，臨床應(yīng)用的藥物以脂微球做為載體制備的，脂微球進入機體后，很快會聚集到創(chuàng)傷、手術(shù)等炎性反應(yīng)活躍的部位，然后藥物從脂微球釋放出來，藥物濃度比正常組織中的濃度高50 ～100 倍;氟比洛芬酯釋放出來后，會很快的水解為氟比洛芬，然后進入細胞，主要通過膜融合和內(nèi)吞的方式，進入細胞后，會抑制前列腺素合成，從而達到靶向鎮(zhèn)痛作用，并使靶組織內(nèi)的有效藥物濃度得以維持恒定。氟比洛芬酯借助脂微球機體吸收快，用藥后15 min 起效，作用時間長，可維持8 h，劑量范圍50 ～200 mg/d，應(yīng)先注射負荷劑量［10］，這樣才能達到有效血藥濃度。氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛和抗炎作用較強，不良反應(yīng)較少，可抑制患肢活動引起的炎性介質(zhì)釋放，減輕炎性反應(yīng)對血管的刺激和腫脹，對骨關(guān)節(jié)、軟組織損傷造成的運動痛具有良好的鎮(zhèn)痛效果。地佐辛［11］是一種阿片受體激動-拮抗劑，藥理作用獨特，主要激動κ-受體和部分激動μ-受體，對S 受體幾乎不產(chǎn)生作用，機體也不會產(chǎn)生明顯的煩躁焦慮感;主要激動K 受體發(fā)揮脊髓水平的中樞鎮(zhèn)痛作用;它對受體有激動-拮抗作用但無受體依賴，成癮性低，對神志影響輕且呼吸抑制、惡心嘔吐等副作用少。與嗎啡、可待因的鎮(zhèn)痛作用相比，地佐辛的鎮(zhèn)痛強度更強［12］，使用該藥物后很快顯效，而且對機體的作用時間更長，但有封頂效應(yīng)(20～25 mg/d)［13］。

本研究結(jié)果表明，給下肢急性手術(shù)前給予氟比洛芬酯、地佐辛超前鎮(zhèn)痛的患者，術(shù)后各時刻點的VAS評分及靜脈自控鎮(zhèn)痛藥的累計消耗量均低于對照組，且有效穩(wěn)定血壓、心率等血流動力學(xué)指標，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)，不良反應(yīng)發(fā)生率低。表明氟比洛芬酯、地佐辛超前鎮(zhèn)痛可有效緩解患者術(shù)后疼痛，鎮(zhèn)痛效果安全可靠。

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