腦心通膠囊治療短暫性腦缺血發(fā)作阿司匹林抵抗108例臨床觀察

郭 梅

(武漢市武昌醫(yī)院，湖北 武漢 430071)

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腦心通膠囊治療短暫性腦缺血發(fā)作阿司匹林抵抗108例臨床觀察

郭 梅

(武漢市武昌醫(yī)院，湖北 武漢 430071)

目的：探討腦心通膠囊聯(lián)合阿司匹林(Aspirin，ASP)治療短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attacks，TIA)阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)的臨床療效。方法：入選TIA患者共420例，男性患者214例，女性患者206例，其中篩選阿司匹林抵抗和阿司匹林半抵抗( Aspirin Semi-resistance，ASR)患者108例，其中AR 24例，ASR 84 例，在口服阿司匹林基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服腦心通膠囊，每日3次，每次4粒。檢測服藥前和服藥2周后所有患者的AA及ADP誘導(dǎo)血小板聚集率(platelet aggregation，PAG)。結(jié)果：AR組、ASR組及AR+ASR組患者血小板聚集率顯著高于阿司匹林敏感(aspirin sensitive，AS)組。108例AR或ASR患者中，52例ASR血小板聚集率達(dá)到AS水平(48.15%)，24例血小板聚集率下降≥20%，但未達(dá)到AS水平，有效率為70.37%，聯(lián)合用藥前后患者血常規(guī)、肝、腎功能無異常。結(jié)論：腦心通膠囊在降低阿司匹林抵抗患者的血小板聚集率方面具有一定療效，值得臨床推廣應(yīng)用。

阿司匹林抵抗；TIA；腦心通膠囊；血小板聚集

阿司匹林是腦血管病一、二級預(yù)防的基石，其抗血小板聚集作用雖能明顯降低高危患者嚴(yán)重腦血管事件的發(fā)生率，但常規(guī)服用阿司匹林的患者也可發(fā)生缺血性腦血管事件，這種現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗。尋找新的抗血小板藥物和更加安全的臨床治療方案對腦血管事件的防治工作意義重大，而中成藥恰好能夠發(fā)揮其作用多靶點(diǎn)且藥效相對緩和的獨(dú)特優(yōu)勢。本研究篩選TIA阿司匹林抵抗患者，聯(lián)合服用腦心通膠囊，觀察聯(lián)合用藥前后患者血小板聚集率，探討腦心通膠囊對AR的臨床療效和作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年3月—2014年9月期間在我院住院治療的420例TIA患者作為研究對象。入選TIA患者共420例，男性患者214例，女性患者206例，年齡40～90歲，平均年齡(60.0±12.13)歲，篩選AR和ASR患者共108例(25.71%)，其中AR 24例(5.71%)，ASR 84 例(20.0%)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷TIA患者，口服阿司匹林100mg/天，>7日。吸煙者取血前戒煙7日以上。入選前檢測血常規(guī)及肝腎功能。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液病、出血性疾病或有出血傾向者；②血小板計(jì)數(shù)>450×109/L或<100×109/L，血紅蛋白<90g/L；③近1個月內(nèi)有外傷史、手術(shù)史或使用其他抗血小板藥、抗凝藥、非甾體抗類藥物者；④心源性休克、急性左心力衰竭、急性感染、哮喘、惡性腫瘤、痛風(fēng)、嚴(yán)重肝腎功能異常者；⑤阿司匹林過敏或有禁忌證者；⑥依從性差，預(yù)期不能隨訪者。

1.3 阿司匹林抵抗診斷標(biāo)準(zhǔn)

①1.0mmol/L花生四烯酸(ADP)誘導(dǎo)的PAG≥70%；②0.5mg/mL花生四烯酸(AA)誘導(dǎo)的PAG≥20%；同時滿足①和②者為AR，僅滿足其中1項(xiàng)者為ASR；③1.0mmol/L ADP誘導(dǎo)的PAG<70%且0.5mg/mL AA誘導(dǎo)的PAG<20%為AS。

1.4 方法

選擇AR及ASR患者，在給予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))100mg/天基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊(陜西步長制藥股份有限公司生產(chǎn))，1次4粒，1日3次。2周后復(fù)查APG及血常規(guī)、肝、腎功能。

1.5 血小板聚集率檢測

使用儀器：美國R540型血小板聚集分析儀；誘導(dǎo)劑：0.5mg/mL AA(美國Chronolog公司)和1.0mmol/L ADP(北京鼎國生物技術(shù)有限責(zé)任公司)。實(shí)驗(yàn)方法：治療前及療程結(jié)束時分別于清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽取患者肘前靜脈血2.7mL，置于含3.18%枸櫞酸鈉0.3mL(按 1∶9的比例)抗凝真空管中，3h內(nèi)采用比濁法分別測定AA及ADP誘導(dǎo)的PAG。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：聯(lián)合用藥后PAG達(dá)AS標(biāo)準(zhǔn)；有效：聯(lián)合用藥后PAG下降≥20%，但未達(dá)AS標(biāo)準(zhǔn)；無效：聯(lián)合用藥后PAG未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效+有效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

AR組、ASR組和AR+ASR組患者AA及ADP誘導(dǎo)血小板聚集率顯著高于AS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1,。 阿司匹林聯(lián)合腦心通膠囊治療2周后，108例AR組、ARS組患者中，52例ASR血小板聚集率達(dá)到AS水平(48.15%)，24例血小板聚集率下降≥20% ，但未達(dá)到 AS水平，有效率為70.37%，32例患者未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)(29.63%)，見表2。阿司匹林聯(lián)合腦心通膠囊治療患者，血常規(guī)及肝腎功能治療前后改變無明顯差異且未發(fā)生過敏反應(yīng)。

表1 各組患者血小板聚集率比較 (±s)

注：與AS組比較，*P<0.01。

表2 腦心通膠囊對AR、ASR患者的臨床療效 (n)

3 討論

阿司匹林抵抗分為2種[1-2]：①臨床阿司匹林抵抗換句話說就是在常規(guī)阿司匹林抗血小板治療過程中發(fā)生的缺血性卒中或其他血管事件；②生化阿司匹林抵抗是指實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)阿司匹林不能有效抑制血小板的功能，包括因不能有效抑制COX-1酶活性導(dǎo)致無法有效抑制TXA2合成以及封鎖P2Y12受體信號后無法減少ADP介導(dǎo)的血小板聚集。阿司匹林抵抗的機(jī)制研究主要包括一些藥代動力學(xué)和藥效因素，如生物利用度降低、遺傳多態(tài)性、激活備用血小板-激活通路、加速血小板更新與抗血小板抵抗?fàn)顟B(tài)相關(guān)的因素，從而導(dǎo)致抗血小板藥物抑制血小板反應(yīng)的變異性。準(zhǔn)確識別潛在的抵抗機(jī)制，尤其是區(qū)分抗血小板抵抗是由于抗血小板藥物不能有效抑制其靶受體還是血小板活化替代途徑的激活非常關(guān)鍵[3]。但值得注意的是，臨床治療失敗并不一定表明實(shí)驗(yàn)室抗血小板抵抗。因此，上述機(jī)制均不能明確解釋臨床AR現(xiàn)象。因此，探討AS的治療對于防治短暫性腦缺血顯得尤其重要。

造成AR的因素主要包括患者依從性不佳、有效劑量存在個體差異、藥物之間的相互作用、血小板的旁路激活途徑、非COX-1介導(dǎo)的TXA2合成、藥理遺傳學(xué)因素。與此相對應(yīng)的克服AR的策略主要包括患者教育、副作用最小化，通過血小板功能分析反饋及測量阿司匹林代謝情況來指導(dǎo)臨床用藥，注意避免使用NSAIDs、PPI制劑，增加抗血小板藥物劑量、血栓素受體拮抗劑研發(fā)、使用藥物來抑制血小板聚集的共同通路、研發(fā)個體基因多態(tài)性抗血小板治療。值得一提的是，多項(xiàng)研究表明，傳統(tǒng)中草藥具有整體調(diào)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)，其能通過多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用，從而更有效地防治腦血管疾病。Ai-ju Liu等[4-5]Meta分析顯示通心絡(luò)膠囊與含丹參成分的復(fù)方制劑是防治AR使用最頻繁的中成藥，與此同時，丹參、黃芪、水蛭、降香是最常用的單味草藥，且中藥耐受性良好。

腦心通膠囊除了包含上述最常用的丹參、黃芪、水蛭三味中藥外，還含有赤芍、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、乳香(制)、沒藥(制)、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎等。郭瀟、王風(fēng)珍等[4-5]曾報(bào)道腦心通膠囊用于冠心病患者的AR能降低血小板聚集率。本研究結(jié)果顯示短暫性腦缺血發(fā)作AR、ASR患者聯(lián)合服用阿司匹林和腦心通膠囊后PAG下降，能顯著改善AR。與此同時，其還能抑制血栓形成、抗脂質(zhì)過氧化、消除氧自由基、降脂、抗凝等，臨床上已廣泛用于TIA的治療，協(xié)同阿司匹林取得了較好的治療效果[6]。

4 結(jié)語

短暫性腦缺血發(fā)作的病因及發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜， 阿司匹林不可能使所有患者免于腦卒中及其他血管事件。AR的存在提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者在臨床用藥時需要綜合考慮患者的個體差異、用藥依從性、耐受性、藥理藥效學(xué)等多方面影響抗血小板藥物療效的因素。腦心通膠囊在降低阿司匹林抵抗患者的血小板聚集率方面具有一定療效，值得臨床推廣，但由于本研究入選病例不多，仍需大樣本、多中心、完全隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。未來針對不同患者采取阿司匹林聯(lián)合中醫(yī)藥防治AR需要更深層次的研究及探索。

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[7] 王風(fēng)珍.腦心通與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防阿司匹林抵抗[J].中國實(shí)用醫(yī)刊,2010(1):86-87.

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(責(zé)任編輯：尹晨茹)

Application of Naoxintong Capsule for Treatment of 108 Cases of Transient Ischemic Attack with Aspirin Resistance

Guo Mei

(Wuchang Hospital of Wuhan,Wuhan 430071,China)

Objective:To investigate the effect of combined application of Naoxintong capsule and aspirin in the treatment of transient ischemic attack with aspirin resistance.Methods:The lipid metabolism and the level of atherosclerosis and Hcy were compared between the two groups.A total of 420 patients with TIA were selected,including 214 males and 206 remales,in 108 screening patients,including 24 cases with Aspirin resistance and 84 cases with Aspirin Semi-resistance.The aspirin were used in the control group and the Naoxintong capsule was added in the objective group(4 pills per time,three times a day).The level of platelet aggregation were detected before and after 2-week treatment.Results:AR group,ASR group and AR+ASR group had a significantly higher rate of platelet aggregation compared with aspirin sensitive group.Among 108 patients with AR or ASR,52 cases reached the level of AS (48.15%),24 cases reduced ≥20% but still higher than the AS,total effective rate was 70.37%.There were no abnormal findings in routine blood、liverfunction and kidney function.Conclusion:It can get a satisfaction effect for combined application of Naoxintong capsule and aspirin in the treatment of transient ischemic attack with aspirin resistance,worthy of clinical promotion.

Aspirin Resistance;Transient is Chemic Attack;Naoxintong Capsule; Platelet Aggregation

2014-12-22

郭梅(1984-)，女，湖北省武漢市武昌醫(yī)院主治醫(yī)師，研究方向?yàn)槔夏瓴〉闹委煛?/p>

R285.6;R743

A

1673-2197(2015)10-0129-02

10.11954/ytctyy.201510064