基于數(shù)據(jù)挖掘方法分析侯玉芬治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的用藥經(jīng)驗(yàn)

于四海 劉 政 程志新 宋福晨 張玉冬

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南，250355；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周?chē)懿】?，?jì)南，250011)

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思路與方法

基于數(shù)據(jù)挖掘方法分析侯玉芬治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的用藥經(jīng)驗(yàn)

于四海1劉 政2程志新2宋福晨2張玉冬2

(1 山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南，250355；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周?chē)懿】?，?jì)南，250011)

目的：基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.0)軟件，分析名老中醫(yī)侯玉芬教授治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的用藥經(jīng)驗(yàn)。方法：收集侯玉芬治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的病案，錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)”，采用該軟件集成的規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法等數(shù)據(jù)挖掘方法，分析侯玉芬治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的用藥經(jīng)驗(yàn)。結(jié)果：對(duì)篩選出的284個(gè)處方進(jìn)行分析，確定處方中各種藥物的使用頻次，藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則。結(jié)論：侯玉芬治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥，強(qiáng)調(diào)從“脾”論治，治宜益氣活血，化瘀通絡(luò)。中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)可用于名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)分析與總結(jié)，具有重要的實(shí)用價(jià)值。

@ 侯玉芬；閉塞性動(dòng)脈硬化癥；用藥經(jīng)驗(yàn)；中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.0)

侯玉芬教授是國(guó)內(nèi)知名的中醫(yī)外科專(zhuān)家，第四、五批全國(guó)名老中醫(yī)藥專(zhuān)家繼承工作指導(dǎo)老師，2012年國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)成立名老中醫(yī)藥專(zhuān)家侯玉芬傳承工作室。侯玉芬教授學(xué)驗(yàn)俱豐，擅長(zhǎng)治療中醫(yī)外科及周?chē)芗膊?，尤其?duì)閉塞性動(dòng)脈硬化癥(Arteriosclerosis Obliterans，ASO)有著豐富的臨證經(jīng)驗(yàn)。ASO是臨床常見(jiàn)的難治性周?chē)芗膊。喟l(fā)生于中老年人，早期表現(xiàn)為肢體發(fā)涼、怕冷、間歇性跛行，隨著肢體缺血的加重，出現(xiàn)肢端靜息痛、潰瘍或壞疽，截肢率高。本病屬于中醫(yī)學(xué)“脫疽”“脈痹”等范疇。

本文基于規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)、無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)等數(shù)據(jù)挖掘方法，利用可實(shí)現(xiàn)“數(shù)據(jù)錄入→數(shù)據(jù)管理→數(shù)據(jù)查詢(xún)→數(shù)據(jù)分析→分析結(jié)果輸出→網(wǎng)絡(luò)可視化展示”等功能的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件[1-2]，對(duì)名老中醫(yī)侯玉芬教授治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的方劑、用藥規(guī)律進(jìn)行了系統(tǒng)分析。

1 資料與方法

1.1 病例處方收集 病例處方來(lái)源于2013年1月至2014年6月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周?chē)懿】茖?zhuān)家門(mén)診，經(jīng)過(guò)篩選共收集名老中醫(yī)侯玉芬教授治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的處方284首。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) “脫疽”以《中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(ZY/T001.1-94)》為參考標(biāo)準(zhǔn)；“閉塞性動(dòng)脈硬化癥”參照中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)周?chē)芗膊?zhuān)業(yè)委員會(huì)制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)由血栓閉塞性脈管炎、自身免疫病等引起的下肢動(dòng)脈病變者；2)合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病、精神病患者及過(guò)敏體質(zhì)者；3)處方記錄不完整的。

1.4 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.0)”軟件，由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院楊洪軍研究員提供。

1.5 處方的錄入與核對(duì) 將收集的方劑錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.0)”，并由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析 利用軟件中的“方劑分析”功能，對(duì)處方進(jìn)行藥物的頻次統(tǒng)計(jì)分析、組方規(guī)律分析及新方分析，并實(shí)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化展示[4]。

2 結(jié)果

2.1 用藥范圍統(tǒng)計(jì)分析 本研究處方284首，使用藥物108味，4 745味次，平均每方16.71味次。使用頻率超過(guò)100次的藥物為當(dāng)歸、黨參、雞血藤、赤芍、川芎、黃芪、紅花、桃仁、蒼術(shù)、地龍、水蛭、丹參、桑寄生、懷牛膝、續(xù)斷，共3 024味次，占總味次63.73%。見(jiàn)圖1。在這15味藥中，根據(jù)《中藥學(xué)》[5]分類(lèi)，有補(bǔ)血藥1味，補(bǔ)氣藥2味，補(bǔ)陽(yáng)藥1味、活血化瘀藥7味，清熱涼血藥1味、化濕藥1味、平肝熄風(fēng)藥1味、祛風(fēng)濕藥1味。見(jiàn)表1。

圖1 使用頻率超過(guò)100次的藥物

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析 結(jié)合侯玉芬教授治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥經(jīng)驗(yàn)，挖掘出黃芪、當(dāng)歸、黨參、雞血藤、赤芍、川芎、紅花、桃仁、蒼術(shù)、地龍、水蛭為核心中藥，組成基本方。設(shè)定“支持度個(gè)數(shù)”為155，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所得藥對(duì)的用藥規(guī)則，設(shè)定“置信度”為0.95，按藥物組合出現(xiàn)頻次從高到低順序進(jìn)行排序，關(guān)聯(lián)規(guī)則系數(shù)最高的藥物組成核心方網(wǎng)絡(luò)圖。見(jiàn)圖2。

表1 閉塞性動(dòng)脈硬化癥(脫疽)方劑中藥物分類(lèi)及數(shù)量統(tǒng)計(jì)

圖2 組方規(guī)則分析-關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖

注：支持度155，置信度>0.95

2.3 基于熵聚類(lèi)的方劑組方規(guī)律分析

2.3.1 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 依據(jù)采用的處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)預(yù)讀，進(jìn)行聚類(lèi)分析，可以得到方劑中兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，將關(guān)聯(lián)系數(shù)為0.05以上的藥對(duì)列表。見(jiàn)表2。

2.3.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合分析 以改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，結(jié)合對(duì)侯玉芬教授治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥經(jīng)驗(yàn)的判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為4，按照相關(guān)度與懲罰度約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，演化出3或5味藥物核心組合；共10條相關(guān)核心組合分析。見(jiàn)表3。

2.3.3 基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)的新處方分析 在以上核心組合提取基礎(chǔ)上，運(yùn)用無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)算法，得到10首治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的新處方。見(jiàn)表4。新方核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)和新方藥物網(wǎng)絡(luò)。見(jiàn)圖3。

表2 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析(關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.05)

3 討論

3.1 侯玉芬教授臨證閉塞性動(dòng)脈硬化癥的思辨特點(diǎn) 侯玉芬教授在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，總結(jié)出閉塞性動(dòng)脈硬化癥多與氣虛血瘀、痰濁凝滯等有關(guān)。氣虛則運(yùn)血無(wú)力，血行不暢，瘀血阻塞脈道，肢體失于營(yíng)血濡養(yǎng)和衛(wèi)陽(yáng)溫煦，故肢體出現(xiàn)怕冷發(fā)涼，麻木不適，間歇性跛行等，因而治療多以益氣活血，化瘀通絡(luò)法為主，取得滿(mǎn)意臨床效果[6]。

3.2 挖掘侯玉芬教授治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的核心處方 侯玉芬教授遵從《內(nèi)經(jīng)》“脾主四肢”“形不足者，溫之以氣”的思想，治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥強(qiáng)調(diào)從“脾”論治，“疏其血?dú)?，令其條達(dá)，而致和平”原則。

表3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的藥物核心組合分析

表4 基于熵層次聚類(lèi)治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥(脫疽)新處方

圖3 新方核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)和新方藥物網(wǎng)絡(luò)

根據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.0)軟件的數(shù)據(jù)挖掘，通過(guò)分析使用頻率超過(guò)100次的關(guān)鍵藥物，形成治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的核心處方。處方圍繞黃芪、黨參為中心，健脾益氣，使氣血生化有源，氣行則血行；當(dāng)歸、雞血藤養(yǎng)血和血，川芎、桃仁、紅花、赤芍活血化瘀，地龍、水蛭破血逐瘀通絡(luò)，體現(xiàn)了“血實(shí)，宜決之”；蒼術(shù)健脾燥濕，助脾主四肢，活血通絡(luò)之效。藥理研究顯示：黃芪、黨參具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，降低氧自由基，改善血液流變學(xué)、擴(kuò)張血管等作用；桃仁、紅花、赤芍、川芎、當(dāng)歸、水蛭、地龍有抗血栓形成、抗血小板聚集、抗凝血、激活纖溶系統(tǒng)等作用，其中紅花、川芎、當(dāng)歸、水蛭還能夠降低血脂，川芎、當(dāng)歸、地龍還具有降血壓作用[7]。本研究挖掘出侯玉芬教授治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥基本方結(jié)果與侯玉芬教授臨證經(jīng)驗(yàn)的文獻(xiàn)相一致[8]。

3.3 組方規(guī)律分析 本研究對(duì)侯玉芬教授治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥組方規(guī)律分析，發(fā)現(xiàn)一些新的藥對(duì)或藥物間組合，具有重要臨床意義。如川續(xù)斷—牛膝這一藥對(duì)，侯玉芬教授認(rèn)為兩藥皆歸肝、腎經(jīng)，均有補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)健壯骨，通利血脈之功，相須而用是治療腰膝酸軟、寒濕痹痛的重要藥對(duì)；土茯苓-馬齒莧在閉塞性動(dòng)脈硬化癥出現(xiàn)肢端潰瘍時(shí)常合并使用，起利濕解毒、涼血消腫之效；肉蓯蓉-生地黃具有潤(rùn)腸通便的功效，常用于閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者合并血虛津燥引起的便秘；其余藥對(duì)組合，如桃仁-梔子、桑寄生-益母草等，雖然在臨證處方中也可能同時(shí)出現(xiàn)，但未見(jiàn)明顯臨床意義，不排除這些組合可能因?yàn)樗幬锍霈F(xiàn)頻次的影響，故其挖掘結(jié)果尚需要進(jìn)一步探討、分析。

基于熵層次聚類(lèi)的治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥新處方中共得出10個(gè)新處方組合，結(jié)合網(wǎng)絡(luò)圖，總結(jié)出侯玉芬教授的新處方，其中肉蓯蓉、桑寄生、柏子仁、菟絲子、續(xù)斷、路路通常用于閉塞性動(dòng)脈硬化癥合并腰腿痛者，侯玉芬教授認(rèn)為閉塞性動(dòng)脈硬化癥患者合并腰腿痛，乃脾腎虧虛，寒濕內(nèi)蘊(yùn)于關(guān)節(jié)，應(yīng)予以祛風(fēng)濕、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、止痹痛之品而常用上藥。若患者合并納呆、肢體水腫，有脾虛濕盛表現(xiàn)時(shí)，常合用焦山楂、太子參、厚樸、五加皮健脾化濕消食。若患者肢體疼痛伴局部紅腫者，常用桃仁、土茯苓、蒼術(shù)、金銀花、丹參、郁金以清熱利濕，涼血活血。余方未見(jiàn)明顯臨床組方意義，究其原因可能是該新方在數(shù)據(jù)挖掘中，不排除受到藥物頻次出現(xiàn)以及藥物間同時(shí)出現(xiàn)頻次等原因影響。

名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)、學(xué)術(shù)思想傳承研究是推動(dòng)中醫(yī)藥學(xué)術(shù)發(fā)展的重大舉措。在研究過(guò)程中，引入現(xiàn)代信息技術(shù)，建立綜合信息庫(kù)，能加快傳承研究進(jìn)程，提高傳承效率。本研究借助中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，從多角度、多方面對(duì)全國(guó)名老中醫(yī)侯玉芬教授治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥的醫(yī)案及有效方劑進(jìn)行客觀地分析、提煉、歸納，并與名老中醫(yī)的臨證經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行相互印證、補(bǔ)充，從而進(jìn)一步豐富了閉塞性動(dòng)脈硬化癥(脫疽)的中醫(yī)治療方案。但是，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)也存在一定的局限性，尤其是得出的核心組合和新處方等還需要結(jié)合中醫(yī)藥理論與實(shí)踐進(jìn)行綜合分析、評(píng)價(jià)。本研究過(guò)程亦表明，中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)為深入分析和挖掘名老中醫(yī)用藥規(guī)律、傳承名老中醫(yī)臨證經(jīng)驗(yàn)提供了一個(gè)良好的技術(shù)平臺(tái)，具有重要價(jià)值，值得進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

[1]楊洪軍,趙亞麗,唐仕歡,等.基于熵方法分析中風(fēng)病方劑中藥物之間的關(guān)聯(lián)度[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2005,11(9):706-708.

[2]盧朋,李健,唐仕歡,等.中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)軟件開(kāi)發(fā)與應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(9):1-4.

[3]陳柏楠,侯玉芬.周?chē)芗膊≈形麽t(yī)診療學(xué)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,1999:270-271.

[4]孫敬昌,王燕平.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療水腫方劑用藥規(guī)律分析[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2012,18(10):11-14.

[5]高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].北京:中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2002：2-7.

[6]侯玉芬,王彬,宋福晨.補(bǔ)陽(yáng)還五湯加味治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥合并腰椎病變58例[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2011,17(4):400-401.

[7]沈映君.中藥藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2010：283-925.

[8]侯玉芬,張正廣,程志新.補(bǔ)陽(yáng)還五湯加減治療閉塞性動(dòng)脈硬化癥86例[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2010,16(3):385-386.

(2015-04-15收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Data Mining on Experience of Hou Yufen on Treating Arteriosclerosis Obliterans

Yu Sihai1, Liu Zheng2, Cheng Zhixin2, Song Fuchen2, Zhang Yudong2

(1ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250355,China; 2AffiliatedHospitalofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250014,China)

Objective:To analyze the medication experience of distinguished veteran Hou Yufen on treating arteriosclerosis obliterans based on data mining.Methods:To collect the medical records of cases with arteriosclerosis obliterans which were treated by Hou Yufen, and then enter them into TCM inheritance assist platform (V2.0). Using data extraction to summarize the medication experience of arteriosclerosis obliterans.Results:A total of 284 prescriptions were filtered and analyzed for define the frequency of use of various herbs and the association rules between them.Conclusion:The treatment of arteriosclerosis obliterans from professor Hou Yufen emphasizes on treating spleen. Generally, methods of supplementing qi and activating blood,removing blood stasis and dredging collaterals are mostly used. Besides,TCM inheritance assist system can be used to analyze and summarize clinical experience of distinguished veteran Chinese medicine doctor, and it is useful for clinic reference.

@ Hou Yufen; Arteriosclerosis obliterans; Medication experience; TCM inheritance assist system

全國(guó)名老中醫(yī)藥專(zhuān)家侯玉芬傳承工作室項(xiàng)目；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃(編號(hào)：2011-072)；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃(編號(hào)：2013-052)；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃(編號(hào)：013ZDZK-047)

于四海(1990.12—)，男，山東中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)碩士研究生

劉政(1973.2—)，男，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師，副主任醫(yī)師，研究方向：周?chē)芗膊〉闹形麽t(yī)結(jié)合防治，E-mail：lz2000jn@163.com

R311；R249；R285.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.12.033