人參聯(lián)合全身化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌47例

★ 李偉棠 黃蘭卿 梁紅衛(wèi) 鄧睿 鐘英豪 (江門市人民醫(yī)院呼吸科 廣東江門529000)

原發(fā)性支氣管肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。2010年衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒顯示，2005年，肺癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第一位［1］。其中，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌所有病例數(shù)的80%以上，大部分就診時已屬晚期，失去了手術(shù)治療的機會［2］。目前，晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果總體預(yù)后仍然較差，全身化療作為治療晚期非小細(xì)胞肺癌最常用的方法，但由于其副作用，造成腫瘤患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和免疫功能下降，從而進(jìn)一步降低患者的生存質(zhì)量，且非小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)特性決定其本身對化療不太敏感，所以治療效果欠佳，因此，如何減輕化療藥物的毒副作用，提高化療藥物的療效，對于晚期非小細(xì)胞肺癌患者來說，顯得非常重要。本研究探討人參聯(lián)合GC(吉西他濱+卡鉑)全身化療對晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療的臨床價值。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2011年12月—2014年6月在我院住院的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，共計85例。所有患者均經(jīng)胸部CT以及病理學(xué)檢查，符合晚期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，患者從未行化療或放療，預(yù)計生存期均在半年以上，Karnofsky評分(KPS)＞60分。隨機分為觀察組47例，年齡在51～83歲之間，平均年齡(66．3±8．1)歲，其中男性26例，女性21例，按照組織學(xué)分型鱗癌13例，腺癌27例，腺鱗癌5例，大細(xì)胞癌2例;對照組38例，年齡在50～82歲之間，平均年齡(64．5±8．9)歲，其中男性23例，女性15例，按照組織學(xué)分型鱗癌9例，腺癌26例，腺鱗癌3例。兩組年齡、性別、組織學(xué)分型、病情、合并癥等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法 對照組患者給予GC(吉西他濱+卡鉑)全身化療:用藥第1、8d使用吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司)靜脈滴注，劑量為1000mg/m2，第l天給卡鉑(齊魯制藥有限公司)靜脈滴注，劑量為AUC=5，第l、2、3、8、9、10d靜脈滴注甲潑尼松(美國輝瑞制藥公司)40mg，21d為一周期，共6周期。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加口服人參農(nóng)本方(廣西培力藥業(yè)有限公司)，每次20g，每d1次，一直維持至6周期化療結(jié)束。治療前后所有患者均行胸部CT及血常規(guī)、血生化、肝腎功等檢查。

1．3 觀察指標(biāo)

1．3．1 療效評價 患者于治療開始前和治療結(jié)束后行胸部CT檢查，療效的評定依據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)［3］。完全緩解(CR):所有目標(biāo)病灶消失;部分緩解(PR):所有目標(biāo)病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%;病變進(jìn)展(PD):所有目標(biāo)病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小的目標(biāo)病灶最長徑之和比較，增加20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶;病變穩(wěn)定(SD):介于部分緩解和疾病進(jìn)展之間。有效率=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%，惡化率=PD/(CR+PR+SD+PD)×100%。

1．3．2 生活質(zhì)量評價 依據(jù)Karnofsky評分(KPS)變化，以治療后KPS增加≥10分為生活質(zhì)量有改善;KPS變化＜10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定;KPS減少≥10分為生活質(zhì)量惡化。

1．3．3 藥物毒副反應(yīng)評價 依據(jù)美國國立癌癥研究所制定的通用藥物毒性評價標(biāo)準(zhǔn)(第3版)，對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行分級，毒性分為0～Ⅵ度。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17．0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx±s)表示，計數(shù)資料組間比較采用t檢驗或χ2檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 臨床療效比較 所有病例均完成6個周期治療，觀察組有效率為57．4%，惡化率為14．9%;對照組有效率為50．0%%，惡化率為21．1%。兩組臨床療效有效率與惡化率比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較 例

2．2 生活質(zhì)量比較 所有病例在進(jìn)行6個周期治療前后比較，觀察組的生活質(zhì)量改善率為68.1%，惡化率為10．6%;對照組的生活質(zhì)量改善率為47．4%，惡化率為28．9%。兩組生活質(zhì)量改善率與生活質(zhì)量惡化率比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量變化比較 例

2．3 藥物毒副反應(yīng)比較 兩組病例在進(jìn)行6個周期治療結(jié)束后，觀察組血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率為61．7%，Ⅱ度以上血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率為23.4%;對照組血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率為100%，Ⅱ度以上血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率為55．3%。觀察組胃腸道毒副反應(yīng)發(fā)生率為66．0%，Ⅱ度以上胃腸道毒副反應(yīng)發(fā)生率為27．7%;對照組胃腸道毒副反應(yīng)發(fā)生率為94．7%，Ⅱ度以上胃腸道毒副反應(yīng)發(fā)生率為50．0%。觀察組脫發(fā)發(fā)生率為17．0%，Ⅱ度以上脫發(fā)發(fā)生率為0%;對照組脫發(fā)發(fā)生率為31.6%，Ⅱ度以上脫發(fā)發(fā)生率為5．3%。兩者差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，見表3。

表3 兩組患者治療后藥物毒副反應(yīng)比較 例

3 討論

腫瘤新生血管網(wǎng)的形成對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移具有十分重要的意義，沒有新生血管網(wǎng)提供的血液和氧氣，僅依靠既有血管的彌散作用，腫瘤的生長不會超過2mm3;轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤惡性程度的主要標(biāo)志，而血管形成被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個主要步驟;因此，在抗腫瘤治療中，抑制腫瘤血管生成是一項重要的治療策略。腫瘤新生血管的形成是血管內(nèi)皮細(xì)胞在各種細(xì)胞生長因子，特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)的調(diào)節(jié)下增殖、遷移及小管形成的過程［4－8］。人參的有效成分是人參皂苷，已知的種類大約有40多種，其中的20(R)－人參皂苷Rg3由日本學(xué)者北川勛于1980年首先制備出。大量研究證明，人參抗腫瘤作用的活性成分主要是人參皂甙Rg3，可以抑制參與腫瘤新生血管的形成的細(xì)胞生長因子的表達(dá)，從而具有抗腫瘤新生血管形成的作用，能使腫瘤血管明顯減少，同時也具有抗腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移的作用［9－15］。

腫瘤化療多藥耐藥(MDR)是臨床十分棘手的問題，將導(dǎo)致治療失敗及患者生存期縮短。有研究表明［16－18］，多藥耐藥基因1(MDR1)及其表達(dá)產(chǎn)物P－糖蛋白(P－Gp)和多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)的過度表達(dá)所介導(dǎo)的對抗癌藥物的多藥耐藥性是影響化療敏感性的重要因素，人參皂苷Rg3可以通過下調(diào)MDR1及其表達(dá)產(chǎn)物p－Gp和MRP過度表達(dá)，逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥，對化療藥物有協(xié)同作用。

吉西他濱是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，即S期，可以促使腫瘤細(xì)胞DNA鏈合成停止，進(jìn)而DNA斷裂、細(xì)胞死亡。但該藥往往具有一定的毒副作用:有骨髓抑制作用，可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞降低和血小板減少;約2/3的患者出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶異常，多為輕度、非進(jìn)行性損害，約1/3的患者出現(xiàn)惡心和嘔吐反應(yīng);約1/2的患者出現(xiàn)輕度蛋白尿和血尿，有部分病例出現(xiàn)不明原因的腎衰;還會發(fā)生脫發(fā)、嗜睡、腹瀉、口腔毒性等。卡鉑是周期非特異性抗腫瘤藥，直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA，從而抑制分裂旺盛的腫瘤細(xì)胞。該藥可以引起血液系統(tǒng)毒性，骨髓抑制是卡鉑劑量限制的主要原因;用卡鉑治療后約15%的病人出現(xiàn)惡心，65%出現(xiàn)嘔吐，其中約三分之一病人嘔吐嚴(yán)重，還會引起腹痛、腹瀉、便秘和食欲不振等;一般卡鉑的腎毒性無劑量依賴性，約15%的病人BUN或血漿肌酸酐水平提高，腎功能損傷者，發(fā)生率和嚴(yán)重程度均提高;還有味覺減退、脫發(fā)、發(fā)燒寒戰(zhàn)、呼吸、心血管、神經(jīng)、黏膜、生殖泌尿、皮膚、肌骨骼等部位的副反應(yīng)。

目前，GC(吉西他濱+卡鉑)全身化療方案是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一［1］，但其療效仍欠佳，加之其副作用，患者在治療過程中會變得痛苦、虛弱、抵抗力下降，從而影響病人的生活質(zhì)量，部分病人因此而終止化療。人參作為中國傳統(tǒng)中藥，人們長期實踐證明其具扶正祛邪的滋補功效，人參通過調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞(NK)、淋巴因子激活殺傷細(xì)胞(LAK)、細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CTL)活性，增強人體免疫功能，改善骨髓造血功能，減輕化療藥物對人體的毒副作用［15，19－22］。

本研究結(jié)果顯示，人參聯(lián)合GC方案治療NSCLC的療效顯著高于單用GC方案組(P＜0.05)，病人的生活質(zhì)量顯著高于單用GC方案組(P＜0．05)，說明人參對GC化療藥物有協(xié)同作用，能提高化療藥物對晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果，提高病人的生活質(zhì)量。人參聯(lián)合GC方案組，其血液系統(tǒng)、胃腸道毒副反應(yīng)及脫發(fā)發(fā)生率及嚴(yán)重程度均顯著低于單用GC方案組(P＜0．05)，說明人參對骨髓造血系統(tǒng)具有保護作用，同時可減輕食欲不振、惡心嘔吐等胃腸道癥狀，能減輕化療藥物的毒副作用。

綜上所述，采用人參聯(lián)合GC化療方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌可以減輕GC化療方案的毒副作用，比GC化療方案進(jìn)一步提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和生活質(zhì)量，值得臨床推廣。

［1］支修益，吳一龍，馬勝林，等．原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)［Z］．衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)《原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2011年版)》的通知(衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)［2011］22號)．

［2］胡作為，孫易娜，黃建華，等．肺癌合劑配合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌［J］．中國實驗方劑學(xué)雜志，2011，17(17):249－254．

［3］Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al．New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version 1．1)［J］．Euro J Cancer，2009，45(2):228－247．

［4］劉璐，劉思遠(yuǎn)．腫瘤血管生成細(xì)胞與分子機制研究進(jìn)展［J］．亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，20l1，7(4):165－167．

［5］Brown JM，Wilson WR．Exploiting tumour hypoxia in cancer treatment［J］．Nat Rev Cancer，2004，4(6):437－447．

［6］Solinas G，Marchesi F，Garlanda C，et a1．Inflammation－mediated promotion of invasion and metastasis［J］．Cancer Metastasis Rev，2010，29(2):243－248．

［7］Angelo L S，Kurzrock R．Vascular endothelial growth factor and its relationship to inflammatory mediators［J］．Clin Cancer Res，2007，13(10):2 825－2 830．

［8］Finger EC，Giaccia AJ．Hypoxia，inflammation，and the tumor microenvironment in metastatic disease［J］．Cancer Metastasis Rev，2010，29(2):285－293．

［9］Yue PY，Wong DY，Wu PK，et a1．The angiosuppressive effects of 20(R)－ginsenoside Rg3［J］．Biochem Pharmacol，2006，72(4):437．

［10］Shinkai K，Akedo H，Mukai M，et a1．Inhibition of in vitrotumor cell invasion by ginsenoside Rg3［J］．Jpn J Cancer Res，1996，87(4):357．

［11］Wei X，Chen J，Su F，et a1．Stereospecificity of ginsenoside Rg3 in promotion of the immune response to ovalbumin in mice［J］．Int Immunol，2012，24(7):465．

［12］Gao JL，Lv GY，He BC，et a1．Ginseng saponin metabolite20(S)－protopanaxadiol inhibits tumor growth by targeting multiple cancer signaling pathways［J］．Oncol Rep，2013，30(1):292．

［13］耿良，行書麗，俞靜，等．人參皂苷Rg3和PEG－PLGA－Rg3納米微粒抑制肺癌血管新生的體內(nèi)實驗研究［J］．中華中醫(yī)藥雜志(原中國醫(yī)藥學(xué)報)，2014，29(2):601－604．

［14］高勇，王杰軍，許青，等．人參皂甙Rg3抑制腫瘤新生血管形成的研究［J］．第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2001，22(1):40－42．

［15］張玉梅，王家曉．人參皂甙Rg3對Lewis肺癌細(xì)胞體外增殖及荷瘤小鼠免疫功能的影響［J］．實用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18(1):5－8．

［16］賀兼斌，廖慧中，張貽秋，等．人參皂苷Rg3對小鼠肺腺癌多耐藥的逆轉(zhuǎn)作用［J］．實用腫瘤雜志，2012，27(4):373－377．

［17］Kim SW，Kwon HY，Chi DW，et al．Reversal of P－glycoproteinmediated multidrug resistance by ginsenoside Rg(3)［J］．Biochem Pharmacol，2003，65(1):75－82．

［18］Kwon HY，Kim EH，Kim SW，et al．Selective toxicity of ginsenoside Rg3 on multidrug resistant cells by membrane fluidity modulation［J］．Arch Pharm Res，2008，31(2):171－177．

［19］危建安，程志安，溫建炫，等．人參多糖與人參皂苷誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞造血細(xì)胞因子表達(dá)的作用比較［J］．中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31(3):372－375．

［20］潘子民，葉大風(fēng)，謝幸，等．人參皂甙Rg3對荷卵巢癌的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷鼠的抗腫瘤血管生成作用的研究［J］．中華婦產(chǎn)科雜志，2002，37(4):227－230．

［21］Xu TM，Xin Y，Cui MH，et al．Inhibitory effect of ginsenoside Rg3 combined with cyclophosphamide on growth and angiogenesis of ovarian cancer［J］．Chin Med J(Engl)，2007，120(7):584－588．

［22］王艷，劉靜蕾，趙紅麗，等．人參皂苷Rg3膠囊聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察［J］．實用腫瘤學(xué)雜志，2011，25(1):33－35．