醫(yī)用高氮無鎳不銹鋼的研究及應(yīng)用現(xiàn)狀

任伊賓

醫(yī)用不銹鋼是最早開發(fā)應(yīng)用的醫(yī)用金屬材料之一，其加工性能優(yōu)異、制造技術(shù)成熟、價格低廉，因而在臨床上被廣泛應(yīng)用于加工各種器件或植入件。醫(yī)用不銹鋼的發(fā)展一直和工業(yè)不銹鋼的發(fā)展同步，不銹鋼在1913年發(fā)明后，304不銹鋼在1926年就開始用作人體骨科植入材料，同時隨著耐蝕性更好的316不銹鋼的發(fā)明，臨床上從20世紀50年代開始用316不銹鋼逐漸取代了304不銹鋼。在20世紀60年代，冶金技術(shù)的進步使316不銹鋼中的碳（C）含量降低到0.03%以內(nèi)，不僅解決了不銹鋼的晶間腐蝕問題，而且具有優(yōu)異的生物相容性，從此超低碳的316L不銹鋼在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用[1]。近幾十年由于氮（N）能顯著提高不銹鋼的力學(xué)性能和耐蝕性，氮強化的醫(yī)用不銹鋼以及無鎳（Ni）的高氮不銹鋼也開始應(yīng)用于臨床。目前用于臨床的醫(yī)用不銹鋼按其組織主要包括醫(yī)用馬氏體不銹鋼、醫(yī)用奧氏體不銹鋼和少量醫(yī)用沉淀硬化型不銹鋼3種類型，其中醫(yī)用馬氏體不銹鋼和沉淀硬化型不銹鋼具有高硬度和高強度，多用于制作外科手術(shù)器械，而醫(yī)用奧氏體不銹鋼具有良好的力學(xué)性能、耐腐蝕性能和優(yōu)良的生物相容性，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，316L不銹鋼為其典型代表。

目前，以316L或317L為代表的醫(yī)用奧氏體不銹鋼被廣泛用來制作各種人工關(guān)節(jié)、骨折內(nèi)固定器械和心血管支架等高端醫(yī)療器械產(chǎn)品。但是醫(yī)用不銹鋼植入人體以后，由于不可避免的微量腐蝕或磨損，必然使其中含有的金屬離子溶出，可能引起水腫、過敏、感染、組織壞死等不良組織學(xué)反應(yīng)[2]。其中316L不銹鋼中含鎳10%以上，臨床研究已經(jīng)證明，醫(yī)用金屬材料中鎳離子的溶出，除引起致敏和發(fā)炎反應(yīng)外，還可能會誘發(fā)腫瘤或血栓的形成[3]。因此近年來，除了繼續(xù)優(yōu)化冶金制備技術(shù)和表面改性技術(shù)來改善和解決現(xiàn)有醫(yī)用不銹鋼臨床應(yīng)用問題外，研究開發(fā)新型醫(yī)用無鎳不銹鋼已經(jīng)成為醫(yī)用不銹鋼主要的發(fā)展趨勢。

美國ASTM標準中外科植入用不銹鋼化學(xué)成分的變化則充分體現(xiàn)了醫(yī)用不銹鋼的發(fā)展趨勢，表1列出了ASTM標準中幾種外科植入用奧氏體不銹鋼。從20世紀70年代初期高鎳含量的Fe-18Cr-14Ni-2.5Mo奧氏體不銹鋼（316L或317L，等同于ISO5832-1，GB4234）逐漸發(fā)展到21世紀初期的無鎳高氮高錳奧氏體不銹鋼Fe-21Cr-23Mn-1Mo-1N（ASTM F2229）和高碳含量的Fe-17Cr-11Mn-3Mo-0.5N（ASTM F2581），其中經(jīng)歷了20世紀90年代初期的Fe-22Cr-11Ni-5Mn-2.5Mo-0.3N（ASTM F1314）和20世紀90年代中期的Fe-21Cr-10Ni-3Mn-2.5Mo-0.4N（ASTM F1586）。國際標準中尚未有醫(yī)用無鎳不銹鋼，目前僅IS05832-9（等同于ASTM F1586）規(guī)范了一種低鎳氮強化奧氏體不銹鋼，而中國在醫(yī)用不銹鋼的應(yīng)用一直跟隨國際標準，2007年才跟進修訂了外科植入高氮低鎳不銹鋼的標準YY 0605.9-2007（等同于ISO5832-9）。醫(yī)用不銹鋼以氮和錳（Mn）代替鎳的發(fā)展趨勢不僅僅避免了鎳元素的潛在危害，更重要的是高氮含量的無鎳奧氏體不銹鋼具有優(yōu)良的力學(xué)性能和生物相容性。

醫(yī)用不銹鋼的發(fā)展趨勢是降低和去除不銹鋼中的鎳含量以及提高氮和錳的含量，但是醫(yī)用奧氏體不銹鋼中鎳具有形成和穩(wěn)定奧氏體微觀組織，以及避免鐵素體形成的作用，同時優(yōu)化不銹鋼的強度、塑性和韌性。和其他金屬元素一樣，鎳也是一種必需的微量元素，參與多種酶蛋白的組成[4]。但是由于人體新陳代謝所需的鎳量微小，通常不會發(fā)生缺鎳的情況，但是鎳攝入量過多，容易導(dǎo)致癌變和其他病變。

鎳是一種潛在的致敏因子，統(tǒng)計表明最近幾十年隨著現(xiàn)代工業(yè)的發(fā)展，對鎳過敏的人數(shù)顯著增多。根據(jù)世界著名雜志Nature報道[5]，由于歐共體使用的部分歐元硬幣含有5%以上的鎳元素，導(dǎo)致其中鎳元素的釋放可以超過歐盟限制鎳含量的240～320倍，因此可使鎳過敏傾向患者接觸過程中引起強烈的過敏反應(yīng)。目前冠脈內(nèi)支架逐漸成為介入心血管療法的一種主要手段，大量臨床研究表明含鎳金屬支架植入人體后，鎳離子的緩慢溶出對血管內(nèi)膜的造成的發(fā)炎或過敏性反應(yīng)以及相關(guān)組織反應(yīng)和血管再狹窄是否存在關(guān)聯(lián)一直存在爭議[6-9]。研究表明，316L不銹鋼板或螺釘在植入人體組織后，由于不可避免的腐蝕反應(yīng)，溶出的鎳離子逐漸富集在植入體周圍，濃度可以達到116～1 200mg/L，而在病人體內(nèi)含鎳合金逐漸腐蝕導(dǎo)致的鎳離子的釋放率可以達到20μg/（kg·day）[10]。Ralf等人研究認為含鎳不銹鋼支架中鎳離子引起的過敏反應(yīng)加重了血管內(nèi)膜的發(fā)炎[8]，導(dǎo)致支架周圍血管內(nèi)膜組織增生，從而增加了血管支架術(shù)后再狹窄的風(fēng)險。

由于含鎳醫(yī)用不銹鋼或其他金屬材料對人體健康可能造成潛在危害，除了盡量避免接觸含鎳金屬外，最有效最安全的方法就是嚴格禁止或限制植入人體或接觸人體的金屬材料中的鎳含量，如外科植入物、齒科修復(fù)材料、與人體接觸的各種飾品等。1994年頒布的歐洲議會標準94/27/EC標準，建議植入材料、矯形假牙等植入人體內(nèi)的材料，其中鎳含量應(yīng)低于0.05%。

錳也是生命體必需微量元素，能夠促進骨骼的生長發(fā)育、維持正常的糖代謝和脂肪代謝和抗氧化損傷等[4]。世界衛(wèi)生組織認為錳對心血管是極為有益的元素，動物實驗觀察到錳能防止實驗動物發(fā)生動脈粥樣硬化，臨床研究也表明錳能改善動脈粥樣硬化病人的脂質(zhì)代謝，故錳對心血管疾病的防治具有極為重要的意義。醫(yī)用不銹鋼316L中錳含量低于2%，但是隨著醫(yī)用不銹鋼的發(fā)展，其中錳含量直接提高，目前美國醫(yī)用材料標準ASTM-F2229中所規(guī)范的外科植入不銹鋼的錳含量達到23%。

氮是人體必需的常量元素，參與人體的大多數(shù)新陳代謝。在工程領(lǐng)域，氮有效地提高不銹鋼的力學(xué)性能和耐蝕性能。而在臨床上，前期的研究結(jié)果表明隨著高氮無鎳不銹鋼中氮含量的提高，高氮不銹鋼的耐體液腐蝕性能和生物相容性均得到明顯提高。

二、醫(yī)用高氮無鎳不銹鋼的研究

由于醫(yī)用鉻鎳不銹鋼存在的鎳危害和氮在鋼中的有益作用，早在20世紀90年代國內(nèi)外就開始了醫(yī)用無鎳奧氏體不銹鋼的研究和開發(fā)工作，在1995年召開的第四屆高氮鋼國際會議上（HNS95），瑞士的Uggowitzer和Speidel等人介紹了一種新型的無鎳奧氏體不銹鋼[11]，含有15%～18%鉻，3%～6%鉬（Mo），10%～12%錳和約0.9%氮，這種無鎳不銹鋼具有優(yōu)良的力學(xué)性能和耐蝕性能，可以有效避免鎳過敏現(xiàn)象。在這屆會議上，德國的Menzel等人建議開發(fā)Fe-15Cr-（10～15）Mn-4Mo-0.9N用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用[12]，并全面研究和分析了無鎳高氮不銹鋼Fe-18Cr-18Mn-2Mo-1N的組織和性能。從HNS95這次高氮鋼會議以后，大量的學(xué)者開始集中研究FeCr-Mn-Mo-N不銹鋼在模擬體液以及動物體內(nèi)外的生物腐蝕性能和生物相容性等性能。

1999年Thomann等人研究了PANACEA P558（Fe-17Cr-10Mn-3Mo-0.49N-0.16C）高氮無鎳不銹鋼在37℃Hanks液中的耐磨蝕性能[13]，結(jié)果表明P558不銹鋼具有優(yōu)良的耐磨損性能，可以替代現(xiàn)有的醫(yī)用不銹鋼材料用于制作外科植入器械。在 1999年美國CARPENTER公司也研究開發(fā)了一種新型的醫(yī)用高氮無鎳奧氏體不銹鋼（Fe-21Cr-22Mn-1Mo-1N），并命名為BioDur？108合金[14]，這種新型醫(yī)用不銹鋼具有優(yōu)良的生物相容性，而且力學(xué)性能明顯由于傳統(tǒng)的316L不銹鋼，美國ASTM標準在2002將這種新型高氮無鎳不銹鋼列入了ASTM標準中（F2229-02）。2001年德國的Kraft等人研究Biodur？108不銹鋼植入物對金倉鼠骨骼肌的影響[15]，發(fā)現(xiàn)相比高鎳含量的316L不銹鋼，無鎳的Biodur？108不銹鋼表現(xiàn)出更低的發(fā)炎反應(yīng)。

2002年來自德國的M？lder and Fischer等人采用MC3T3-E1成骨細胞評價了高氮無鎳不銹鋼X13CrMnMoN18-14-3的生物相容性[16]，結(jié)果表明細胞生長的數(shù)量和形貌與對照組聚苯乙烯幾乎沒有區(qū)別。2003年開始，意大利的學(xué)者M Fini等人研究了P558高氮無鎳不銹鋼在體外細胞培養(yǎng)及植入綿羊脛骨后的生物相容性[17]，高氮無鎳不銹鋼植入樣品和對比用鈦合金樣品表現(xiàn)出相近的骨組織相容性，作為骨科植入材料具有潛在和美好的前景，有望替代傳統(tǒng)的醫(yī)用316L不銹鋼和醫(yī)用Ti6Al4V鈦合金。2005年來自意大利的Montanaro等人繼續(xù)研究表明P558高氮無鎳不銹鋼沒有基因毒性和致畸變性能[18]。

日本的Kuroda等人在2004年采用高溫滲氮處理的方法制備了高氮含量的不銹鋼材料Fe24Cr2Mo（0.62～0.92）N[19]，其中不含鎳元素同時也不含錳元素，其細胞毒性評價結(jié)果優(yōu)于醫(yī)用316L不銹鋼。后來在2009年日本的Alvarez等人將多孔的高氮無鎳不銹鋼植入大鼠[20]，結(jié)果表明多孔的高氮無鎳不銹鋼允許骨細胞等組織長入孔內(nèi)，表現(xiàn)出優(yōu)良的生物相容性和力學(xué)穩(wěn)定性。表2列出了近幾年研究中常用的醫(yī)用高氮無鎳奧氏體不銹鋼材料的化學(xué)成分及性能。新開發(fā)的醫(yī)用高氮無鎳奧氏體不僅具有高強度和高硬度（和醫(yī)用鈷基合金接近），而且還具有比傳統(tǒng)鉻鎳醫(yī)用不銹鋼和鈷基合金更優(yōu)異的耐體液腐蝕性能及生物相容性，因此非常有希望成為新一代的低成本醫(yī)用植入不銹鋼，逐步替代醫(yī)用鉻鎳不銹鋼和醫(yī)用鈷基合金。

我國含氮鋼的研究開始于20世紀50年代。20世紀70年代，中國科學(xué)院金屬研究所就成功地開發(fā)出含氮無鎳雙相不銹鋼（0Cr17Mn14Mo2N），并獲得了一定應(yīng)用。從21世紀初開始，中國科學(xué)院金屬研究所在國家十五“863”項目以及國家基金等相關(guān)國家項目的支持下，開發(fā)出一種新型醫(yī)用高氮無鎳奧氏體不銹鋼BIOSSN4（名義成分是Fel7Cr15Mn2MoN（0.5～1.0））[21-23]，在材料、材料制造及相關(guān)植入器件方面已獲得4個國家發(fā)明專利授權(quán)（ZL 02132853.6、ZL 03110896.2、ZL200710012804.3、ZL201310150983.2），并且早在2008年就由中國科學(xué)院金屬研究所修訂發(fā)布了醫(yī)用高氮不銹鋼的企業(yè)標準（Q/KJ.05.10-2008，外科植入用高氮無鎳不銹鋼）。這種新型醫(yī)用高氮無鎳不銹鋼在北京國家藥品生物制品檢定中心通過了全身毒性、血栓形成、遺傳毒性、溶血、細胞毒性、致敏性等3類外科植入物要求的全部生物相容性檢驗，其強度、耐蝕性和生物學(xué)性能均優(yōu)于316L不銹鋼[21-28]，科學(xué)時報在2010年1月18日對中國科學(xué)院金屬研究所在高氮無鎳不銹鋼方面的研究進展做了“醫(yī)用植入不銹鋼迎來無鎳時代”的特別報道。

新型醫(yī)用高氮無鎳不銹鋼具有優(yōu)異的力學(xué)性能。在固溶狀態(tài)（退火）的屈服強度均大于500MPa，遠高于固溶狀態(tài)下316L不銹鋼的屈服強度，而且塑性仍保持較高水平。新型無鎳不銹鋼同時具有優(yōu)異的生物相容性，特別是血液相容性[23]。高氮無鎳不銹鋼的血液相容性隨著其中氮含量的提高逐漸改善[23]，一系列研究表明隨著氮含量的提高，高氮無鎳不銹鋼的接觸角減小，潤濕性增加，與血液的界面張力逐漸減小，逐漸延長動態(tài)凝血時間，減少血漿蛋白在高氮含量不銹鋼上的吸附，減緩激活血小板和凝血因子，逐漸提高抗血小板粘附的能力[23-25]。

三、醫(yī)用高氮無鎳不銹鋼的臨床應(yīng)用

目前由美國捷邁公司采用Biodur？108高氮無鎳不銹鋼生產(chǎn)的新型外科植入物已經(jīng)上市銷售，代表產(chǎn)品是捷邁空心螺釘系統(tǒng)，由于高氮無鎳不銹鋼的高強度特性，高氮無鎳不銹鋼空心螺釘具有深螺紋，大孔徑而且不降低螺釘強度，大孔徑空心螺釘允許配套更大尺寸或更硬的導(dǎo)絲，從而提高強度和剛度，避免偏離或在骨頭上滑動等現(xiàn)象，可以提供更加精確定位和螺釘植入。

[10] Ryh？nen J，Kallioinen M，Serlo W，et al.Bone healing and mineralization，implant corrosion，and trace metals after nickel-titanium shape memory metal intramedullary fixation[J].J Biomed Mater Res，1999（47）：472-480.

[11] Uggowitzer J P，Magdowski R，Speidel MO.Nickel free high nitrogen austenitic steels[J].ISIJ international，1996，36（1）：901-908.

[12] Menzel J，Kirschner W，Stein G.High nitrogen containing ni-free austenitic steel for medical applications[J].ISIJ Int ernational，1996，36（7）：893-900.

[13] Thomann U，Uggowitzer P.Wear-Corrosion Behavior of Biocompatible Austenitic Stainless Steels[J].Wear，2000（239）：48-58.

[14] Biodur.108 Alloy（Nickel-Free High-Nitrogen Austenitic Stainless Steel Alloy）[J].Alloy Digest，1999（8）：SS-757.

[15] Kraft C，Burian B，Perlick L，et al.Impact of a nickel-reduced stainless steel implant on striated muscle microcirculation：a comparative in vivo study[J].J Biomed Mater Res，2001，57（3）：404-412.

[16] M？lders M，F(xiàn)ischer A，Wiemann M.Biocompatibility of nickel-free austenitic steel assayed by osteoblastic MC3T3-E1 cells[J].Material wiss Werkst，2002（33）：775-778.

[17] Fini M，Aldini N，Torricelli P，et al.A new austenitic stainless steel with negligible nickel content：an in vitro and in vivo comparative investigation[J].Biomaterials，2003，24（27）：4929-4939.

[18] Montanaro L，Cervellati M，Campoccia D，et al.No genotoxicity of a new nickel-free stainless steel[J].Int J Artif Organs，2005，28（1）：58-65.

[19] Yamamoto A，KohyamY a，Kuroda D，et al.Cytocompatibility evaluation of ni-free stainless steel manufactured by nitrogen adsorption treatment[J].Materials Science and Engineering C，2004（24）：737-743.

[20] Alvarez K，Hyuna S，Nakano T，et al.In vivo osteocompatibility of lotus-type porous nickel-free stainless steel in rats[J].Materials Science and Engineering C，2009（29）：1182-1190.

[21] Ren Yibin，Yang Ke，Zhang Bingchun，et al.Nickel-free stainless steel for medical applications[J].J Mater SCI Technol，2004，20（5）：571-573.

[22] Ren Yibin，Yang Ke，Zhang Binchun.In vitro study of platelet adhesion on medical nickel-free stainless steel surface[J].Mater.Lett.，2005（59）：1785-1789.

[23] Ren Yibin，Yang Ke，Zhang Binchun.Effect of nitrogen on blood compatibility of nickel-free high nitrogen stainless steel for biomaterial[J].Materials Science and Engineering：C，2010，30（8）：1183-1189.

[24] Yang Ke，Ren Yibin.Study of nickel-free austenitic stainless steels for medical application[J].Science and Technology of Advanced Materials，2010（11）：104-105.

[25] Ren Yibin，WanPeng，Yang Ke，et al.In vitro study on a new high nitrogen nickel-free austenitic stainless steel for coronary stents[J].J Mater SCI Techno，2011，27（4），325-331.

[26] Wan Peng， Ren Yibin，Yang Ke，et al.Effect of Nitrogen on Biocorrosion Behavior of High Nitrogen Nickel-Free Stainless Steel in Different Simulated Body Fluids[J].Materials Science and Engineering：C，2012，32（3）：510-516.

[27] Yang Ke，Ren Yibin，Wan Peng.High nitrogen nickel-free austenitic stainless steel：A promising coronary stent material[J].Science China.Technological Sciences，2012，55（2）：329-340.

[28] Weiss S，Meissner A，F(xiàn)ischer A.Microstructural changes within similar coronary stents produced from two different austenitic steels[J].JMech Behav Biomed Mater，2009，2（2）：210-216.