新型溴化烷基取代吡啶類季銨鹽的合成*

賈瑞虹，李銀濤，衛(wèi)星星，賈鈺霞

(長治醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，山西 長治 046000)

自Domagk G發(fā)現(xiàn)長鏈烷基季銨鹽具有較強(qiáng)的殺菌性能以來，陽離子活性殺菌劑以其低毒、高效、獨(dú)特的作用機(jī)理以及良好的生物降解性等諸多優(yōu)點(diǎn)倍受關(guān)注，其合成研究一直是殺菌劑研究中比較活躍的領(lǐng)域之一［1］。由于耐藥性的產(chǎn)生，致使抗菌劑的抗菌性能降低［2－4］。因此，研究并開發(fā)新型的抗菌劑已經(jīng)成為人們研究的熱點(diǎn)［5］。

近年來，本課題組［6］采用不同的溴代烷和取代吡啶反應(yīng)制備烷基吡啶類季銨鹽，進(jìn)一步系統(tǒng)研究了吡啶環(huán)上的取代基對其殺菌性能的影響，為研發(fā)新的殺菌劑提供實(shí)驗(yàn)和理論依據(jù)。

本文以煙酰胺(1)為原料，分別與1-溴代辛烷(2a)和1-溴代癸烷(2b)經(jīng)烷基化反應(yīng)合成了兩個(gè)新型的溴化烷基取代吡啶類季銨鹽——溴化-1-辛基-3-甲酰氨基吡啶鹽(3a)和溴化-1-癸基-3-甲酰氨基吡啶鹽(3b)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR和HR-MS(MALDI)表征。并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Han-Sun(dpx300)型核磁共振儀(D2O為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));TENSOR 27型紅外光譜儀(KBr壓片);IonSpec 4.7 Tesla FTMS型質(zhì)譜儀。

Scheme 1

2a和2b，自制，其余所用試劑均為分析純，其中丙酮和乙醇用前經(jīng)除水處理。

1.23 a和3b的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中依次加入1 1.22 g(10 mmol)，2a 2.32 g(12 mmol)和無水乙醇20 mL，攪拌下回流反應(yīng)4 h。減壓蒸除乙醇后，用混合溶劑［V(丙酮)∶V(乙醇)=2∶1］重結(jié)晶3次，真空干燥48 h得3a。

用類似方法合成3b。

3a:白色片狀晶體，收率40.9%;1H NMR δ:0.82 ～0.85(t，J=9.0 Hz，3H)，1.24(m，6H)，1.34(m，4H)，2.04 ～ 2.07(m，2H)，4.68 ～4.79(m，2H)，8.19 ～ 8.22(m，1H)，8.89 ～8.91(m，1H)，9.03 ～ 9.04(m，1H)，9.32(s，1H);13C NMR δ:13.4，22.0，25.2，28.0，28.1，30.5，30.9，62.6，128.4，133.9，143.8，144.2，146.5，165.8;IR ν:3 248，3 112，2 927，2 865，1 701，1 647，1 616，1 587，1 448，1 402，792，675 cm－1;HR-MS(MALDI)m/z:Calcd for C14H23N2O{［M －Br－］+}235.180 6，found 235.180 5。

3b:白色片狀晶體，收率35.7%;1H NMR δ:0.81 ～ 0.85(t，J=12.0 Hz，3H)，1.23(m，10H)，1.33(m，4H)，2.02 ～ 2.06(m，2H)，4.67～ 4.79(m，2H)，8.17 ～ 8.21(m，1H)，8.89～ 8.91(m，1H)，9.02 ～ 9.03(m，1H)，9.31(s，1H);13C NMR δ:13.4，22.0，25.0，28.0，28.1，28.4，28.5，30.5，31.2，62.6，128.4，133.9，143.8，144.2，146.5，165.7;IR ν:3 265，3 109，2 924，2 863，1 701，1 649，1 588，1 501，1 463，1 402，800，676 cm－1;HRMS(MALDI)m/z:Calcd for C16H27N2O{［M －Br－］+}263.212 1，found 263.211 8。

2 結(jié)果與討論

2.1 表征

3a和3b的吸濕性很強(qiáng);用AgNO3法定性檢驗(yàn)，結(jié)果表明3a和3b均含有溴離子;用溴酚藍(lán)溶液檢測，結(jié)果呈陽性，說明3a和3b是季銨鹽型化合物［7］，結(jié)合 NMR，IR 和 HR-MS(MALDI)分析可確定其結(jié)構(gòu)與Scheme 1預(yù)期一致。

2.2 反應(yīng)條件優(yōu)化

以合成3a為模板，考察溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、投料比［r=n(2a)∶n(1)］對3a收率的影響，篩選最優(yōu)反應(yīng)條件。

(1)溶劑

1 10 mmol，r=1.0，于25 ℃反應(yīng)5 h，其余反應(yīng)條件同1.2，考察溶劑對3a收率的影響，結(jié)果見表1。從表1可見，以THF或乙醇為溶劑時(shí)收率最高(10%)。較佳的溶劑為THF或乙醇。

(2)反應(yīng)溫度

以乙醇為溶劑，其余反應(yīng)條件同1.2，考察反應(yīng)溫度對3a收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，該反應(yīng)受溫度影響較大;在較低溫度(15℃)幾乎不反應(yīng);隨著溫度升高，收率不斷增大;回流反應(yīng)(78℃)時(shí)，收率最大(65%)。較佳的反應(yīng)溫度為78℃。

表1 溶劑對3a收率的影響*Table 1 Effect of the solvent on yield of 3a

表2 反應(yīng)溫度對3a收率的影響*Table 2 Effect of reaction temperature on yield of 3a

(3)反應(yīng)時(shí)間

以乙醇為溶劑，回流反應(yīng)，其余反應(yīng)條件同1.2，考察反應(yīng)時(shí)間對3a收率的影響，結(jié)果見表3。從表3可見，隨著時(shí)間延長，收率逐漸提高。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為4 h時(shí)，TLC檢測顯示1已反應(yīng)完全，收率63%;繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，收率提高的幅度不大。較佳的反應(yīng)時(shí)間為4 h。

(4)r

以乙醇為溶劑，于78℃反應(yīng)4 h，其余反應(yīng)條件同1.2，考察r對3a收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，隨著r增大，收率逐漸提高;當(dāng)r=1.0時(shí)，TLC檢測顯示部分1未反應(yīng)，后處理需經(jīng)硅膠柱層析純化;當(dāng)r=1.2時(shí)，收率較高(69%)，1反應(yīng)完全，且未反應(yīng)的2在重結(jié)晶過程中溶于母液中，后處理簡單;再提高r，收率反而降低。因此r=1.2較佳。

表3 反應(yīng)時(shí)間對3a收率的影響*Table 3 Effect of reaction time on yield of 3a

表4 r對3a收率的影響*Table 4 Effect of r on yield of 3a

綜上所述，合成3a的最佳反應(yīng)條件為:乙醇為溶劑，1 10 mmol，r=1.2，于 78 ℃反應(yīng) 4 h，收率69%。

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