合成(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮的新方法

曹 佳，陳智棟，錢 廣

(1.常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164;2.嘉興學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，浙江 嘉興 314001;3.浙江省芳烴磺酸工程技術(shù)研究中心，浙江嘉興 314001)

培南類藥物常用于治療對青霉素和先鋒霉素有耐藥性的細菌導(dǎo)致的感染［1－2］。(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(1)是合成培南類藥物的重要中間體［3］。目前，合成 1 的方法［4－6］均存在步驟繁雜，收率較低等缺陷。如蘇氨酸依次經(jīng)重氮化、溴代、親核取代、脫保護基合成1，總收率僅30%。

為簡化合成路線，提高收率，本文在課題組前期研究成果［7］的基礎(chǔ)上，將(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4'-乙酰氧基-1-對甲氧基苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(2)依次經(jīng)鉍酸鈉/濃硫酸體系氧化和亞硫酸氫鈉還原，合成了1(Scheme 1)，收率62%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR和 EI-MS表征。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-2型熔點儀(溫度未校正);MR-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);Nexus 470型紅外光譜儀(KBr壓片);Autospec Ultima型質(zhì)譜儀;FL-2200型液相色譜儀［Hypersil ODS2色譜柱:250 mm ×4.6 mm ×5 μm，流動相為 0.01%冰醋酸-乙腈(V/V=4/6)，檢測波長為220 nm，流速為1.2 mL·min－1，柱溫40 ℃，進樣量為20 μL，出峰時間為 7 min］。

2按文獻［7］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 1 的合成

于－10℃在反應(yīng)瓶中加入2 12.15 g(30 mmol)的乙腈(300 mL)溶液和鉍酸鈉14.22 g(45 mmol)，攪拌下緩慢滴加濃硫酸30 mL，滴畢，于－10℃反應(yīng)3 h［TLC檢測，展開劑:V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶1］。過濾，向濾液中緩慢滴加飽和亞硫酸氫鈉溶液300 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h。于常溫蒸除大部分溶劑，加水析晶，過濾，濾餅用乙酸乙酯-正己烷(V/V=1/1)重結(jié)晶得白色粉末1 5.35 g，收率 62%，純度 99.2%，m.p.106 ℃ ～108 ℃(105 ℃ ～106 ℃［8］)，［α］25D+49.2°(c 1 MeOH)(+50.8°［8］);1H NMR δ:0.03［s，6H，Si(CH3)2］，0.83(s，9H，CH3in Bu)，1.22(d，J=6.4 Hz，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3in Ac)，3.14(dd，J=1.2 Hz，2.4 Hz，1H，CH)，4.17 ～4.20(m，1H，CH)，5.80(d，J=1.5 Hz，1H，CH)，6.60(br s，1H，NH);IR ν:3 400，2 900，1 780，1 740 cm－1;EI-MS m/z:286。

2 結(jié)果與討論

目前，脫除2上的甲氧苯基常用的氧化劑為臭氧［9］。該方法是在低溫高壓條件下反應(yīng)48 h脫除2上的甲氧苯基。成本較高，操作復(fù)雜，易爆震。硫酸鈰也可用于脫除2上的甲氧苯基［10－11］，但產(chǎn)物產(chǎn)率和純度均較低。

我們認為本反應(yīng)本質(zhì)上是C－N的斷裂［12－13］。為此，在實驗中嘗試了多種氧化劑［14－16］對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表 1。

表1 氧化劑和反應(yīng)溫度對1收率的影響Table 1 Effect of oxidants and reaction temperature on yield of 1

由表 1可見，NaBiO3，Ce(NH4)2(NO3)6，NaBrO3和 O2作氧化劑，均可制得1。其中，以NaBiO3為氧化劑時，反應(yīng)溫度不宜過高(－10℃)。此外，以NaBiO3為氧化劑，原料轉(zhuǎn)化率較高(99%)，收率和純度也較高(62%和99.2%)。轉(zhuǎn)化率較高但收率不高的可能原因在于3穩(wěn)定性較差，反應(yīng)過程中有其它副產(chǎn)物生成。

3 結(jié)論

報道了培南類藥物的重要中間體——(3R，4R)-3-［(1'R)-叔丁基二甲基硅氧乙基］-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮(1)的合成新方法。相對于傳統(tǒng)合成工藝，該方法反應(yīng)時間由約50 h縮短至3 h左右，反應(yīng)溫度由－25℃提高至－10℃，避免了使用高壓臭氧等高危條件，1純度由92%提高至 99.2%。

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