外周T細胞淋巴瘤患者65例預后的相關因素分析

何紅梅，程 曄，孫秀華，張 弦，徐麗葉，丁曉蕾

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外周T細胞淋巴瘤患者65例預后的相關因素分析

何紅梅，程 曄，孫秀華*，張 弦，徐麗葉，丁曉蕾

（大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤4科，大連116027）

從臨床角度分析外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的相關因素對預后的影響，為臨床病情監(jiān)測及預后評估提供參考。收集2005年1月至2014年12月入住大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院的76例PTCL患者的臨床資料，其中65例資料完整，11例病例失訪。采用Kaplan-Meier法進行生存分析。對年齡、性別、臨床分期、淋巴瘤國際預后指數(shù)（IPI）、B癥狀、血紅蛋白（Hb）、血清β2微球蛋白（β2-MG）、乳酸脫氫酶（LDH）、血清白蛋白（ALB）水平，以及治療方法、病理分型、首發(fā)部位、預后指數(shù)PIT、骨髓是否受侵等因素進行單因素分析，并進一步采用Cox回歸風險模型對單因素分析中有統(tǒng)計學意義的參數(shù)進行多因素分析。65例PTCL病例中包括非特異型（PTCL-U）25例，結外自然殺傷細胞（NK）/鼻型T細胞淋巴瘤（TCL）10例，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（AITL）9例，間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）9例。單因素分析表明，年齡≤60歲的患者比＞60歲的患者預后好（＝0.008）；Ⅰ/Ⅱ期患者比Ⅲ/Ⅳ期患者的5年生存率高（74.4%19.0%，＝0.011）；IPI指數(shù)低危、中低危、中高危、高危組的5年生存率分別為85.7%、52.5%、0.0%和0.0%（＝0.004）；初診時LDH升高的患者預后比LDH正?；蚪档偷幕颊卟睿ǎ?.048）；初診時ALB降低的患者比ALB正常者預后差（＝0.008）；首發(fā)部位為結外的患者比首發(fā)部位在淋巴結的患者預后較好（＝0.002）。將PIT指數(shù)分為0、1、2和≥3組，其5年生存率分別為92.3%、85.7%、17.4%和0.0%（＝0.002）。多因素分析顯示，PIT評分指數(shù)為PTCL的獨立預后危險因素（＝0.002）。年齡、臨床分期、IPI指數(shù)、LDH、ALB、病理分型、首發(fā)部位及PIT為預后影響因素，PIT為PTCL的獨立預后影響因素。

外周T細胞淋巴瘤；預后

外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）的惡性程度高、侵襲性強，發(fā)生部位不局限于淋巴結內，經(jīng)常侵及肝、脾、骨髓、皮膚等結外器官，病程進展快、預后差[1?3]。已有國際預后指數(shù)（international prognostic index，IPI）、PTCL?非特異型（unspecified，PTCL-U）的預后指數(shù)（PIT）等多種指標作為治療決策和預后的參考。本研究對大連醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院近10年來的65例完整的PTCL病例進行了回顧性分析，從臨床角度分析各種因素對預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2005年1月至2014年12月期間入住我院的65例PTCL患者，男性41例，女性24例，中位年齡為56歲，≤60歲37例，＞60歲28例。按照WHO非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）分類（2008年版）T細胞淋巴瘤分類，其中PTCL-U患者25例，血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）9例，結外自然殺傷（natural killer，NK）細胞/鼻型T細胞淋巴瘤（TCL）10例，間變性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）9例[間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性5例、陰性2例、未檢測2例]，原發(fā)皮膚PTCL者2例，T淋巴母細胞瘤2例，毒性TCL 1例，不確定為AITL或PTCL-U 1例，未給出具體病理亞型的TCL共6例。

根據(jù)安娜堡（Ann Arbor）分期，Ⅰ/Ⅱ期29例，Ⅲ/Ⅳ期36例。其中，有B癥狀者38例。首發(fā)部位及癥狀：無痛性淋巴結腫大40例，鼻塞9例，扁桃體、腭部腫物5例，皮膚腫物、丘疹4例，胃腸道癥狀、腹部腫物5例，腰痛、脊椎腫物1例，腦部腫物1例。治療前乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）升高38例，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）降低24例，血清白蛋白（serum albumin，ALB）降低29例。血清β2微球蛋白（serum β2microglobulin，β2-MG）升高17例，正?；蚵越档?0例，18例未檢測。IPI低危組21例、低中危組10例、中高危組20例、高危組14例。PIT評分為0分、1分、2分及≥3分4組，分別有13例、10例、23例及12例，有7名患者未測骨髓，故未進行評分。僅接受化療者37例，僅接受放療者3例，接受放療聯(lián)合化療者15例，接受綜合治療（手術治療聯(lián)合放療和化療）者10例。

1.2 隨訪

隨訪始于2005年1月，截止于2014年12月，共10年?？偵鏁r間指確診日期至死亡、最后隨診日期或截止觀察日期。

1.3 統(tǒng)計學處理

應用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,計算生存率，進行生存分析。用log-rank對單因素進行分析；用Cox回歸對多因素進行分析。組間比較采用2檢驗。＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 單因素分析

在隨訪過程中死亡25例，后期失訪10例，到截止日期仍存活30例。中位隨訪時間57個月。單因素分析表明：年齡、臨床分期、IPI評分、LDH、ALB、首發(fā)部位與預后有關（＜0.05），而性別，B癥狀，Hb、β2-MG水平，骨髓是否受侵與PTCL預后無關（＞0.05；表1）。

2.2 治療方式與預后

化療37例，1、3、5年生存率分別為71.7%、35.9%、35.9%。放療3例，1、3、5年生存率均為100.0%。聯(lián)合放化療15例，1、3、5年生存率分別為85.6%、73.3%、55.0%。手術治療聯(lián)合放化療10例，1、3、5年生存率均為78.8%。不同的治療方法對PTCL預后的影響，差異無統(tǒng)計學意義（＞0.05）。

2.3 病理類型與預后

PTCL-U患者25例，1、3、5年生存率分別為58.1%、31.8%、31.8%；AITL患者9例，1、3、5年生存率分別為55.6%、37.3%、37.3%；結外鼻型TCL患者10例，1、3、5年生存率均為90.0%；ALCL患者9例，1、3、5年生存率均為87.5%。未給出具體病理亞型的PTCL共12例，其1、3、5年生存率分別為90.9%、72.7%、36.4%。不同的病理分型對PTCL預后的影響，差異具有統(tǒng)計學意義（＝0.039）。

2.4 PIT評分與預后

PIT評分0分組13例，1、3、5年生存率均為92.3%，1分組10例，1、3、5年生存率均為85.7%，2分組23例，1、3、5年生存率分別為61.8%、34.8%、17.4%，≥3分組12例，1、3、5年生存率分別為38.1%、28.6%、0.0%。不同PIT評分對PTCL預后的影響，差異具有統(tǒng)計學意義（＝0.002）。

2.5 多因素預后分析

在單因素基礎上，對年齡、性別、Ann Arbor分期、IPI評分、B癥狀、LDH水平、ALB水平、首發(fā)部位、病理類型、PIT評分等預后因素進行Cox回歸多因素預后分析。結果顯示：PIT評分為PTCL的獨立預后因素（Wald2＝11.340，＝0.011；圖1）。

3 討 論

國際T細胞淋巴瘤項目（International T-cell Lymphoma Project，ITLP）將1 153例PTCL和NK/TCL患者按照組織類型進行分類，其中最常見的類型是PTCL-U（25.9%）、AITL（18.5%）、NK/TCL（10.4%）及成人TCL白血?。?.6%）。根據(jù)5年生存率，預后較好的類型為ALCL及鼻型NK/TCL，預后較差的為PTCL-U、AITL和腸病型TCL等[4]。在本研究報道中，最常見的是PTCL-U（38.5%），結外NK/TCL約占15.4%，AITL約占13.8%，ALCL約占13.8%，其他類型少見，與ITLP報道略有差別。本研究結果顯示，根據(jù)5年生存率，NK/TCL及ALCL預后明顯好于PTCL-U及AITL，與ITLP報道相一致。

表1 各臨床因素對預后的影響

IPI: intermational prognostic index; Hb: hemoglobin; LDH: lactate dehydrogenase; ALB: serum albumin; β2-MG: serum β2microglobulin

圖1 Cox回歸因素分析曲線

Figure 1 Cox regression factor analysis curve

PIT: prognostic index of peripheral T-cell lymphoma-unspecified

IPI是NHL十分重要并且常用的預后因素。研究者將年齡≥60歲，Ann Arbor分期為Ⅲ/Ⅳ期、PS評分≥2分、結外受累部位多位于一處、血清LDH水平升高這5項組成IPI評分。雖然IPI評分對預后關系密切，但會出現(xiàn)與PTCL的預后不一致的情況[5]。一部分研究顯示在腸病型TCL和結外鼻腔NK/TCL等亞型中，雖然IPI評分較低，但是預后還是比較差。在本研究中發(fā)現(xiàn)，IPI評分越高，預后越差，這提示IPI評分對于判斷預后仍然具有一定的意義。

Gallamini等[6]通過分析385例PTCL-U制定了PIT評分，根據(jù)4個風險因素（年齡、LDH、是否有骨髓侵犯及行為狀態(tài)評分）分成0、1、2、≥3分4組，其5年生存率分別為62%，53%，33%和18%，并且考慮是獨立的預后不良因素，建議利用PIT評分對預后進行評估。在本研究中，根據(jù)PIT評分將患者分成4組，相對應的中位生存期分別為98.0、83.0、32.7和16.5個月（＜0.05）。并且在Cox多因素分析中顯示PIT評分是獨立預后因素。均可以證實PIT評分可以較好地提示患者的預后，也希望有越來越多的臨床分析對PIT評分進行評價。

血清LDH值可反映NHL的腫瘤負荷和免疫監(jiān)視系統(tǒng)識別腫瘤的能力，其高低往往反映了腫瘤的增殖活性[7]，所以在臨床中LDH值對腫瘤的診斷及預后有重要的價值。Yang等[8]發(fā)現(xiàn)LDH與有無B癥狀、分期早晚以及有無骨髓侵犯有關。在本研究中LDH水平升高的患者預后明顯比正常的患者差，與大部分研究結果一致。

最近有研究表明白蛋白降低與PTCL-U患者的生存率相關[9]。其機制尚不明確，有文獻指出ALB降低可能是由于細胞因子IL-6，它能調節(jié)肝細胞產生ALB；大量腫瘤細胞增殖與宿主競爭營養(yǎng)物質，導致ALB下降。ALB被認為是營養(yǎng)狀態(tài)的指標，可受腫瘤患者異常代謝狀態(tài)的影響，也可能由于機體對抗腫瘤引起的全身炎癥反應，而在疾病晚期時營養(yǎng)不良和炎癥會抑制ALB合成[10]。在本研究中也證明ALB低下的患者預后差，監(jiān)測ALB水平對于判斷預后有一定的意義。

在2014年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南中，很多PTCL患者推薦參與臨床試驗進行積極治療，在缺少合適的臨床試驗情況下，多數(shù)PTCL亞型推薦Ⅰ/Ⅱ期低?；颊咝卸嗨幝?lián)合化療加上局部輔助放療，Ⅰ/Ⅱ期高?；颊吆廷?Ⅳ期患者行多藥聯(lián)合化療加或不加放療，多藥聯(lián)合化療方案包括CHOEP（依托泊苷＋環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）、CHOP（環(huán)磷酰胺＋多柔比星＋長春新堿＋潑尼松）、EPOCH（依托泊苷＋潑尼松＋長春新堿＋環(huán)磷酰胺＋多柔比星）聯(lián)合利妥昔單抗（DA-EPOCH-R）或者hyper-CVAD（大劑量環(huán)磷酰胺＋長春新堿＋地塞米松＋多柔比星）。

針對NK/TCL，含培門冬酶的方案，如SMILE（行大劑量潑尼松＋培門冬酶＋異環(huán)磷酰胺＋依托泊苷＋甲氨蝶呤）、P-Gemox（培門冬酶＋吉西他濱＋奧沙利鉑）對其有獨特的療效。在一項二期研究中發(fā)現(xiàn)[11]，ⅠE/ⅡE患者在放療后序貫P-Gemox方案治療，總有效率（overall response rate，ORR）為96%，2年總生存率（overall survival，OS）和無進展生存期（progression free survival，PFS）均為86%。一些研究表明沙利度胺抗CD52單抗、噴司他丁等在藥物臨床上也取得一定療效[12?14]。

最近越來越多的研究證實自體干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）可以改善PTCL患者的完全緩解及預后，而移植前完全緩解的時間是一個重要的預后因素[15]。對化療不敏感及復發(fā)的TCL，ACST是一種重要的治療方式。

本研究為回顧性單中心研究，病例數(shù)少，且患者分布在不同的時期。10年期間，很多因素會影響研究結果，如臨床理化檢查、治療手段等。隨著科技的進步及臨床診療水平的不斷提高，在不同的時間段患者的臨床資料會有很大差別。所以，仍需要進一步擴大病例數(shù)、縮短研究時間跨度等行進一步研究。因本研究尚有局限性，數(shù)據(jù)僅供參考。

[1] Armitage JO, Vose JM, Linder J,. Clinical significance of immunophenotype in diffuse aggressive non-Hodgkins lymphoma[J]. J Clin Oncol, 1989, 7(12): 1783?1790.

[2] Grogan TM, Fielder K, Rangel C,. Peripheral T-cell lymphoma: aggressive disease with heterogeneous immunotypes[J]. Am J Clin Pathol, 1985, 83(3): 279?288.

[3] Coiffier B, Brousse N, Peuchmaur M,. Peripheral T cell lymphomas have a worse prognosis than B-cell lymphomas: a prospective study of 361 immunophenotyped patients treated with the LNH-84 regimen[J]. Ann Oncol, 1990, 1(1): 45?50.

[4] International T Cell Lymphoma Project. International Peripheral T Cell and Natural Killer/T Cell Lymphoma Study: pathology findings and clinical outcomes[J]. Am J Clin Oncol, 2008, 26(25): 4124?4130.

[5] Demierre MF, Kim YH, Zackheim HS. Prognosis, clinical outcomes and quality of life issues in cutaneous T-cell lymphoma[J]. Hematol Oncol Clin North Am, 2003, 17(6): 1485.

[6] Gallamini A, Stelitano C, Calvi R,. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study[J]. Blood, 2004, 103: 2474?2479.

[7] Benbobker L, Valat C, Linassier C,. A new serologic index for low-grade non-Hodgkin’s lymphoma based on initial CA 125 and LDH serum levels[J]. Ann Oncol, 2000, 11(11): 1485.

[8] Yang L, Xu XH, Peng CL,. Prognostic values of serum LDH and β2-MG in patients with non-Hodgkin’s lymphoma[J]. Chin-German J Clin Oncol, 2009, 8(6), 353?355.

[9] Chihara D, Oki Y, Ine S,. Analysis of prognostic factors in peripheral T-cell lymphoma: prognostic value of serum albumin and mediastinal lymphadcnopathy[J]. Leuk Lymphoma, 2009, 50(12): 1999?2004.

[10] Gupta D, Lis CG. Pretreatment serum albumin as a predictor of cancer survival: a systematic review of the epidemiological literature[J]. Chin J Cancer, 2010, 29(8): 735?740.

[11] Wang L, Wang ZH, Chen XQ,. First-line combination of gemcitabine, oxaliplatin, and L-asparaginase(GELOX) followed by involved-field radiation therapy for patients with stageⅠE/ⅡE extranodal natural killer/T-cell lymphoma[J]. Cancer, 2013, 119: 348?355.

[12] Ramasamy K, Lim Z, Pagliuca A,. Successful treatment of refractory angioimmunoblastic T-cell lymphoma with thalidomide and dexamethasone[J]. Haematologica, 2006, 91(8 Suppl): ECR44.

[13] Enblad G, Hagberg H, Erlanson M,. A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy refractory peripheral T-cell lymphomas[J]. Blood, 2004, 103(8): 2920?2924.

[14] Dang NH, Hagemeister FB, Duvic M,. Pentostatin in T non-Hodgkin’s lymphomas: efficacy and effect on CD26+T lymphocytes[J]. Oncol Rep, 2003, 10(5): 1513?1518.

[15] Corradini P, Tarella C, Zallio F,. Long-term follow-up of patients with peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation[J]. Leukemia, 2006, 20(9): 1533?1538.

（編輯: 劉子琪）

Prognostic factors of peripheral T cell lymphoma: analysis based on 65 cases

HE HONG-Mei, CHENG Ye, SUN Xiu-Hua*, ZHANG Xian, XU Li-Ye, DING Xiao-Lei

(The Fourth Department of Oncology, the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116027, China)

To determine the effects of relative factors of peripheral T cell lymphoma (PTCL) on the prognosis based on clinical data in order to provide references for monitoring clinical condition and predicting prognosis of the disease.Clinical data of 76 PTCL patients were enrolled firstly, but 11 patients were lost to follow-up. So a total of 65 cases with complete medical records admitted in our department from January 2005 to December 2014 were finally enrolled and retrospectively analyzed. Kaplan-Meier analysis was used. Univariate analysis was employed to analyze age, gender, clinical stage, international prognostic index (IPI), B symptoms, hemoglobin (Hb), serum β2microglobulin (β2-MG), lactate dehydrogenase (LDH), serum albumin (ALB). treatment protocol, pathological classification, primary site, prognostic index (PIT) for PTCL-unspecified (PTCL-U), and bone marrow infiltration. And then, Cox regression model was carried out to perform multivariate analysis on those statistically significant parameters from univariate analysis.Among the cohort of 65 patients, 25 of them suffered from PTCL-U, 10 from extranodal natural killer cell (NK)/T lymphocytes-nasal type, 9 from angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL), and 9 from anaplastic large cell lymphoma (ALCL). Univariate analysis showed that patients older than 60 years had a poor prognosis than those younger (＝0.008). The 5-year survival rate was significantly higher in the patients at Ann Arbor stageⅠ/Ⅱthan those at Ⅲ/Ⅳ(74.4%19.0%,＝0.011). The 5-year survival rate was 85.7%, 52.5%, 0.0% and 0.0%, respectively for the patients with IPI score as low, low-medium, high-medium, and high risk (＝0.004). The patients with elevated LDH at diagnosis had poorer prognosis than those with normal or reduced values (＝0.048), so did the patients with lower ALB than those with normal ALB (＝0.008). The patients with extranodal lymphoma as primary site had better prognosis than those with intranodal. The 5-year survival rate was 92.3%, 85.7%, 17.4% and 0.0%, respectively for the patients with PIT score of 0, 1, 2 and ≥3 (＝0.002). Multivariate analysis indicated that PIT score was an independent prognostic factor for PTCL (＝0.002).Age, clinical stage, IPI score, LDH, ALB, pathological classification, primary site and PIT index are prognostic factors, and PIT score is an independent prognostic factor for PTCL.

peripheral T cell lymphoma; prognosis

(2014E21SF001).

R733.4

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.10.176

2015?07?28;

2015?08?22

大連市科技計劃項目（2014E21SF001）

孫秀華，E-mail: 3038668@vip.sina.com