單室模型的最佳給藥方案

楊 光, 劉愛(ài)紅, 王 爽

(沈陽(yáng)師范大學(xué) 數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院, 沈陽(yáng) 110034)

?

單室模型的最佳給藥方案

楊 光, 劉愛(ài)紅, 王 爽

(沈陽(yáng)師范大學(xué) 數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院, 沈陽(yáng) 110034)

藥物劑量和給藥間隔時(shí)間的確定是臨床給藥方案設(shè)計(jì)中的關(guān)鍵問(wèn)題。給藥劑量過(guò)小無(wú)藥效;劑量過(guò)大容易引起藥物中毒。藥物動(dòng)力學(xué)用房室模擬人體,把給藥后藥物能迅速在周身各部位達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室。針對(duì)單室模型的最佳給藥方案問(wèn)題,首先利用常微分方程建立“靜注+靜滴”的聯(lián)合給藥數(shù)學(xué)模型,在上次滴注與下次滴注初始劑量相同且等于首劑量的條件下確定重復(fù)給藥體內(nèi)藥量的表達(dá)式;然后構(gòu)建用積分來(lái)表示藥量在人體內(nèi)積蓄程度的目標(biāo)函數(shù),采用最優(yōu)化方法,確定給藥時(shí)間間隔、首次劑量、滴注時(shí)間和每天滴注次數(shù)等參數(shù),進(jìn)而得到使體內(nèi)的毒素積蓄最小、安全有效的最佳給藥方案。最后仿真結(jié)果表明,該方法可行有效。

靜脈滴注; 靜脈注射; 靜注+靜滴; 血藥濃度; 最佳給藥方案

0 引 言

藥物進(jìn)入體內(nèi),隨著時(shí)間進(jìn)行吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄等變化,而且這種動(dòng)態(tài)變化過(guò)程很難被準(zhǔn)確地描述。藥物動(dòng)力學(xué)利用數(shù)學(xué)模型和公式,對(duì)上述動(dòng)態(tài)過(guò)程進(jìn)行了定量研究,通常用房室模擬人體,按動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)將機(jī)體內(nèi)部分為若干房室,例如,將體內(nèi)某些接受或消除藥物速率相似的部位歸入一個(gè)房室。用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在體內(nèi)的代謝過(guò)程建立藥物動(dòng)力學(xué)模型,能相對(duì)準(zhǔn)確地描述藥物在體內(nèi)的經(jīng)時(shí)過(guò)程,對(duì)于新藥研發(fā)、臨床合理用藥等都具有非常重要的意義。

在臨床給藥方案設(shè)計(jì)中,藥物適宜劑量和給藥間隔時(shí)間的確定是研究者一直關(guān)注的問(wèn)題。若給藥劑量過(guò)小,則無(wú)藥效;劑量過(guò)大,則容易引起藥物中毒。對(duì)于多劑量給藥,給藥間隔過(guò)長(zhǎng),則不能維持有效的血藥濃度;若給藥時(shí)間過(guò)短,則用藥過(guò)頻造成不便。到目前為止,國(guó)內(nèi)外雖然有很多文獻(xiàn)研究藥物動(dòng)力學(xué)模型,但是大多都是研究靜脈注射、靜脈滴注和口服給藥方式,而單獨(dú)使用靜注或靜滴給藥方式各有其優(yōu)缺點(diǎn),本文利用常微分方程建立“靜注+靜滴”的聯(lián)合給藥模型,應(yīng)用最優(yōu)化理論和方法,確定使體內(nèi)的毒素積蓄最小、藥效最適的給藥時(shí)間間隔和劑量。旨在為優(yōu)選給藥方案、指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)和改進(jìn)藥物劑型提供理論依據(jù)。

1 靜脈滴注的單室模型

考慮靜脈滴注和靜脈注射聯(lián)合用藥情形,先靜脈注射首劑量,然后再恒速靜脈滴注。對(duì)于靜脈滴注的單室模型:

其中:x為體內(nèi)藥量;x0為脈沖給藥方式的首劑量;k0為藥物進(jìn)入體內(nèi)的恒定速度;k為藥物在體內(nèi)的消除速率常數(shù);T為滴注時(shí)間;m為一天滴注的次數(shù);j為天數(shù)。

本文給出如下假設(shè):

[H1]上次滴注完畢與下次滴注間隔時(shí)間為τ,(τ+T)m=24 h,一個(gè)療程為n天,每次藥量為p,k0T=p;

[H2]藥量在人體內(nèi)積蓄程度用體內(nèi)藥量在給藥時(shí)間內(nèi)的積分來(lái)表示;

[H3] 上次滴注與下次滴注初始劑量相同,且等于首劑量為x0,即

定理 對(duì)于靜脈滴注的單室模型(1),且滿足假設(shè)[H1]～[H3],則有

2) 在一個(gè)療程,第j天第i次給藥后體內(nèi)藥量的表達(dá)式為:

證明 第1天第1次給藥,即j=1,m=1

解得

解得

又由假設(shè)[H1]～[H3]可得結(jié)論1)。

第1天第2次給藥,即j=1,m=2

解得

解得

同理可證結(jié)論2)。

2 靜脈滴注最佳給藥方案

本文討論的是靜脈注射和靜脈滴注聯(lián)合給藥方式,首先靜脈注射一定劑量的藥物,使血藥濃度迅速達(dá)到一定值,然后以一定的速度靜脈滴注,滴注的速度應(yīng)該合理調(diào)節(jié),應(yīng)以滿足臨床病情所需、療效快并減少藥物和輸液不良反應(yīng)為宜。一般藥物靜滴速度為30～60滴/min。在滴注期間, 血藥濃度逐漸升高;滴注停止后, 血藥濃度逐漸降低,且滿足假設(shè)H3,而后重復(fù)給藥。病人體內(nèi)的血藥濃度在一定的范圍水平內(nèi)才能達(dá)到預(yù)期的療效,由于血藥濃度與藥量只差分布容積V,變化規(guī)律相同,因此也可用體內(nèi)藥量代替血藥濃度進(jìn)行研究,記中毒臨界值和藥效臨界值分別為hmax、hmin。利用最優(yōu)化理論方法確定首劑量為x0,滴注時(shí)間T,一天滴注的次數(shù)m,上次滴注完畢與下次滴注間隔時(shí)間τ,使得藥物在人體內(nèi)積蓄程度最少,對(duì)人體的傷害最小,從而得到安全有效的給藥方案。解如下最優(yōu)化模型即可解出上述參數(shù)。

3 仿 真

假設(shè)某種藥物采取靜脈注射與靜脈滴注聯(lián)合給藥方式,一個(gè)療程為7 d,且k0=181.4 mg/h,k=0.069 3 h-1,hmin=300 mg,hmax=1 100 mg,運(yùn)用MATLAB軟件求解最優(yōu)化問(wèn)題(2),得如下結(jié)果:

m*=4,T*=0.828 4,τ*=5.171

圖1 體內(nèi)藥量x隨時(shí)間t的變化曲線

對(duì)于該種藥物,最佳的給藥策略為先靜脈注射300 mg的藥物,然后以181.4 mg/h的速度恒速滴注,每天滴注4次,每次滴注0.828 4 h,2次滴注間隔5.171 6 。在此給藥策略下,一個(gè)療程內(nèi)體內(nèi)藥量的變化如圖1所示,體內(nèi)藥量被控制在藥效臨界值與中毒臨界值之間,不僅達(dá)到藥效,且藥量積蓄最小,對(duì)人體的傷害最低。

4 結(jié) 論

靜脈注射和靜脈滴注是臨床常用的2種給藥方式,但單獨(dú)使用各有其缺點(diǎn),本文利用常微分方程描述“靜注+靜滴”的聯(lián)合給藥方式,利用最優(yōu)化模型確定首劑量、滴注時(shí)間、每天滴注次數(shù)等參數(shù),得到毒素最小、安全有效的給藥方案。為臨床用藥決策提供理論基礎(chǔ)。

[ 1 ]楊光. 害蟲綜合治理模型與最優(yōu)控制策略[J]. 沈陽(yáng)師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版, 2011,29(4):482-485.

[ 2 ]梁文權(quán). 生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2007.

[ 3 ]薛定宇,陳陽(yáng)泉. 基于MATLAB/Simulink的系統(tǒng)仿真技術(shù)與應(yīng)用[M]. 北京:清華大學(xué)出版社, 2002.

[ 4 ]孫黎,蘇克劍,劉瑾,等. 靜脈滴注法羅培南的人體藥動(dòng)學(xué)[J]. 中國(guó)新藥與臨床雜志, 2010, 29(4):296-300.

[ 5 ]段艷梅. 科學(xué)靜脈滴注在小兒靜脈滴注中的應(yīng)用效果[J]. 臨床合理用藥雜志, 2015,8(2C):161-162.

[ 6 ]丁勇,張銀娣. 靜脈滴注的臨床決策[J]. 應(yīng)用數(shù)學(xué)與計(jì)算數(shù)學(xué)學(xué)報(bào), 2002,16(4):12-27.

[ 7 ]楊光. 再生數(shù)R0的計(jì)算及其控制策略[J]. 生物數(shù)學(xué)學(xué)報(bào), 2008,23(4):750-756.

[ 8 ]FATTAHI F, GRAILER J J, JAJOU L, et al. Organ distribution of histones after intravenous infusion of FITC histones or after sepsis[J]. IMMUNOL RES, 2015,61(3):177-186.

[ 9 ]GRIGORY M, SKLYAR, SVETLANA Y, et al. Time-optimal control problem for a special class of control systems: optimal controls and approximation in the sense of time optimality[J]. J OPTIMIZ THEORY APP, 2015,165(1):62-77.

[10]ISHIBASHI T, YANO Y, OGUMA T. A formula for predicting optimal dosage of nedaplatin based on renal function in adult cancer patients[J]. CANCER CHEMOTH PHARM, 2002,50(3):230-236.

Optimal dosing strategy for one-compartment model

YANGGuang,LIUAihong,WANGShuang

(School of Mathematics and Systems Science, Shenyang Normal University, Shenyang 110034, China)

Determinations of dose and dosing interval are key issues in clinical dosing strategy design. Too few doses can not make drugs effective; excessive doses can easily cause drug toxicity. In pharmacokinetic, compartment is used to simulate human body, and the whole organism, among which drugs can quickly reach dynamic balance after once dosing, is seen as a compartment. For the issue of the optimal dosing strategy under one-compartment model, firstly, differential equations are used to establish a unite dosing mathematical model of “intravenous injection+intravenous drip”, and for repeated dosing, the expression of dose in vivo is determined under the condition that the initial dose in vivo of each drip is equal; then integral is employed to build an objection function which represents the accumulation degree of dose in vivo, and optimization method is utilized to determine parameters such as dosing interval, first dose, drip time, the number of drip each day, then the optimal dosing strategy, which is safe, efficient and accumulates the least toxins in vivo, is obtained; finally, simulation results show the feasibility and effectiveness of this method.

intravenous drip; intravenous injection; intravenous injection+intravenous drip; plasma concentration; optimal dosing strategy

2015-05-25。

遼寧省科技廳自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014020120); 遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目(L2013420)。

楊 光(1964-),女,遼寧撫順人,沈陽(yáng)師范大學(xué)教授,博士,碩士研究生導(dǎo)師 。

1673-5862(2015)03-0337-04

O29

A

10.3969/ j.issn.1673-5862.2015.03.005