重復(fù)經(jīng)顱磁刺激輔助治療精神分裂癥的雙盲對(duì)照研究

王丹逢　郭建雄　劉恩益　張春平　盧想云

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重復(fù)經(jīng)顱磁刺激輔助治療精神分裂癥的雙盲對(duì)照研究

王丹逢郭建雄劉恩益張春平盧想云

【摘要】目的探討重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療(rTMS)對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性癥狀及陰性癥狀的效果。方法采用隨機(jī)數(shù)字表法將64例符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(DSM－IV)診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神分裂癥患者分為研究組(真刺激)和對(duì)照組(偽刺激)各32例，在原有抗精神病藥物劑量保持不變基礎(chǔ)上，分別予2周10次的1Hz左側(cè)顳頂葉rTMS真性刺激和假性刺激治療。治療開(kāi)始前和治療結(jié)束后均采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)定臨床療效。結(jié)果兩組在治療后陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、一般精神病理學(xué)評(píng)分、PANSS總評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05) ;治療后研究組的幻覺(jué)性行為(P3)的減分率與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。結(jié)論重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療可能有利于改善精神分裂癥的幻覺(jué)性行為。

【關(guān)鍵詞】重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療;精神分裂癥;幻覺(jué)性行為;左側(cè)顳頂葉

作者單位:510370廣州市惠愛(ài)醫(yī)院

精神分裂癥是一種慢性遷延性疾病，臨床癥狀復(fù)雜多樣，但均具有特征性思維、情感、行為的不協(xié)調(diào)和脫離現(xiàn)實(shí)環(huán)境的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響了患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量。對(duì)于大多數(shù)罹患者而言，精神分裂癥似乎是一種伴隨其終生的精神障礙，雖然目前有多種抗精神病藥問(wèn)世并有一定的療效，但是仍然有1/5～1/3患者的癥狀難以緩解［1］，這給患者及其家屬帶來(lái)巨大痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，精神衛(wèi)生領(lǐng)域工作者一直在積極探索新的有效的治療方法，近年來(lái)，許多研究者及臨床醫(yī)生嘗試采用無(wú)創(chuàng)傷、副反應(yīng)小的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行治療，文獻(xiàn)顯示其有效或?qū)Σ糠忠呻y癥狀有效［2］，但de Jesus DR等［3］提出療效不顯著或陰性結(jié)論。為此，本研究系統(tǒng)探討rTMS對(duì)精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀(尤其是幻覺(jué))、陰性癥狀等的療效。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象為2013年2月－2014年9月在廣州市慧愛(ài)醫(yī)院住院的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM－IV)精神分裂癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～60歲，男女均可，右利手;③陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評(píng)分≥65分，且陽(yáng)性癥狀或者陰性癥狀評(píng)分分別≥20分;④rTMS治療前2周，患者抗精神病藥物(藥物種類和劑量)必須穩(wěn)定，無(wú)任何其他輔助治療，如心境穩(wěn)定劑、抗焦慮藥等;⑤入組前3月內(nèi)未進(jìn)行過(guò)電抽搐治療;⑥由本人和法定監(jiān)護(hù)人簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有嚴(yán)重的軀體疾病者;②伴傳染病者;③合并SCID中其他嚴(yán)重精神疾病者;④合并有其它物質(zhì)濫用者;⑤既往有癲癇、嚴(yán)重顱內(nèi)感染、顱內(nèi)創(chuàng)傷者;⑥r(nóng)TMS治療禁忌癥者;⑦有沖動(dòng)或自傷或自殺或傷人想法、計(jì)劃或行為者、不配合者。符合入組排除標(biāo)準(zhǔn)共64例，本研究獲得廣州市倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(rTMS真性刺激組)和對(duì)照組(rTMS假性刺激組)各32例。研究組脫落7例，主要因?yàn)閞TMS治療2次后家屬要求出院和家屬過(guò)分擔(dān)心治療安全性要求結(jié)束治療。對(duì)照組脫落5例，其中2例病情變化，1例家屬要求出院，2例因一過(guò)性頭痛患者拒絕繼續(xù)rTMS治療。最后完成本研究的患者為52例。研究組25例，平均年齡(37.04±9.56)歲;平均受教育年限(11.04±3.36)年，PANSS總評(píng)分(91.16±13.84)分。對(duì)照組共27例，平均年齡(35.81±11.67)歲;平均受教育年限(11.04±2.78)年，PANSS總評(píng)分(92.81±16.02)分。兩組的幻覺(jué)性行為(P3)評(píng)分≥3分(輕度以上)的各有21例，研究組(4.48± 1.08)分，對(duì)照組(4.97±1.12)分。兩組年齡、受教育年限、PANSS評(píng)分、幻覺(jué)性行為(P3)評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2方法

1.2.1研究設(shè)計(jì)采用隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，分為研究組和對(duì)照組，除rTMS操作人員外，其他人員均不知道真?zhèn)畏纸M情況。

1.2.2藥物治療方法所有患者均采用非典型抗精神病藥物常規(guī)治療，均從小劑量開(kāi)始單一治療，進(jìn)入rTMS治療后抗精神病藥物保持劑量不變。統(tǒng)計(jì)分析時(shí)所有抗精神病藥物折合成利培酮日劑量計(jì)算，研究組為(5.76±0.93) mg/d，對(duì)照組(5.93± 1.14) mg/d。兩組藥物劑量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

1.2.3rTMS治療方法rTMS治療儀為英國(guó)Magstim公司生產(chǎn)的rapid2經(jīng)顱磁刺激儀，“8”字刺激線圈;對(duì)照組刺激線圈同為英國(guó)Magstim公司生產(chǎn)的偽線圈。刺激強(qiáng)度為90%的運(yùn)動(dòng)閾值(MT)，運(yùn)動(dòng)閾值為通過(guò)刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)引起對(duì)側(cè)拇指抽動(dòng)的最小值。治療部位選擇左側(cè)顳頂葉皮質(zhì)。研究組將真性線圈緊貼頭皮，刺激頻率為1Hz，刺激時(shí)間為15秒，間隔5秒，串刺激總數(shù)為900; 1次/日，5次/周，治療2周。對(duì)照組在刺激位置、頻率、強(qiáng)度、刺激串?dāng)?shù)、治療次數(shù)與觀察組相同，刺激線圈換為偽線圈。

1.2.4臨床評(píng)定分別于治療前及治療后進(jìn)行PANSS評(píng)定。PANSS減分率＞75%為治愈，50%～74%為顯效，25%～49%為有效，＜25%為無(wú)效?；糜X(jué)的評(píng)定: (P3)評(píng)分≥3分的42例患者中，以治療后P3＜3分為有效。量表評(píng)定均由兩名經(jīng)過(guò)一致性培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行?；颊咴谥委熐昂椭委熀缶邮苎獕?、心率監(jiān)測(cè)、血常規(guī)、血生化、心電圖檢查。1.3統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(x—±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1兩組治療前后PANSS評(píng)分比較兩組治療前后PANSS總評(píng)分、陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、一般精神病理評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后兩組PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、一般精神病理評(píng)分及PANSS總評(píng)分低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后兩組幻覺(jué)性行為(P3)評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(1.84± 1.0)分vs.(2.59±1.48)分，(P＜0.05)］。見(jiàn)表1。

表1　兩組治療前后PANSS評(píng)分比較(±s，分)

表1　兩組治療前后PANSS評(píng)分比較(±s，分)

注:與對(duì)照組同期比較，aP＜0.05。

組別PANSS評(píng)分幻覺(jué)性行為(P3)　陽(yáng)性癥狀評(píng)分　陰性癥狀評(píng)分　一般精神病理分　PANSS 總評(píng)分研究組　治療前　4.00±1.50　22.92±6.48　23.48±7.55　44.76±6.722　91.16±13.84治療后　1.84±1.07a　13.00±6.04　17.84±6.05　31.92±7.41　62.76±16.74對(duì)照組　治療前　4.22±1.72　24.56±6.08　23.70±7.25　44.56±9.65　92.81±16.02治療后　2.59±1.48　15.07±5.61　18.04±6.57　31.63±7.2064.74±15.14

2.1.2幻覺(jué)及其評(píng)分比較幻覺(jué)性行為(P3)評(píng)分≥3分的兩組患者，治療后研究組和對(duì)照組P3評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［(1.95±1.12)分vs.(2.90± 1.51)分，P＜0.05］。2.2兩組療效比較以PANSS總評(píng)分減分率比較兩組間有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)(P＞0.05)。但治療后研究組和對(duì)照組P3評(píng)分＜3分者分別為14例(66.7%)、7 例(33.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2.3不良反應(yīng)比較對(duì)照組有2例出現(xiàn)一過(guò)性頭痛而中途脫落，可能與患者既往曾有偏頭痛可疑相關(guān);1例出現(xiàn)胸悶、心悸，予護(hù)心藥物處理后未再訴不適。研究組雖然脫落更多，但是均未見(jiàn)不良反應(yīng)報(bào)告。

3　討　論

不同頻率rTMS對(duì)大腦皮質(zhì)調(diào)節(jié)不同，目前在精神分裂癥治療上主要是低頻作用于顳頂葉皮質(zhì)改善幻聽(tīng)、高頻作用于前額背外側(cè)改善陰性癥狀。

本研究采用1Hz低頻作用左側(cè)顳頂葉皮質(zhì)治療精神分裂癥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前后研究組和對(duì)照組的幻覺(jué)性行為(P3)評(píng)分、PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分、陰性癥狀評(píng)分、一般精神病理評(píng)分、PANSS總評(píng)分上與治療前相比均低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。研究組治療后幻覺(jué)性行為(P3)評(píng)分與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，即治療組的減分更明顯，顯示rTMS對(duì)精神分裂癥幻覺(jué)治療有效，主要對(duì)幻聽(tīng)癥狀的改善，提示rTMS低頻抑制作用于左顳頂葉對(duì)幻聽(tīng)有治療效果。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究相符［4－5］。聽(tīng)覺(jué)中樞位于顳葉皮層，幻聽(tīng)癥狀的出現(xiàn)可能與顳葉皮層活動(dòng)過(guò)強(qiáng)有關(guān)。Fitzgerald等［6］利用fMRI研究顯示幻聽(tīng)時(shí)患者的前上顳葉皮層的hesch＇s回被激活，Hesch＇s是大腦聽(tīng)覺(jué)功能的主要部分。影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)幻聽(tīng)存在時(shí)顳頂葉皮層被激活。低頻rTMS刺激可能減少局部腦區(qū)的血流量及代謝水平，降低刺激腦區(qū)及相關(guān)功能腦區(qū)的皮質(zhì)興奮性，從而改善幻聽(tīng)癥狀。Montagne－Larmurie等［7］對(duì)1998年－2011年的4個(gè)薈萃分析的綜述顯示，1Hz低頻作用于左顳頂葉對(duì)幻聽(tīng)治療有效。研究結(jié)果顯示，雖然選取的刺激位點(diǎn)不一樣:國(guó)內(nèi)有低頻刺激左側(cè)前額背外側(cè)治療頑固性幻聽(tīng)有效［8］，國(guó)外Sommer等［9］總結(jié)了rTMS刺激治療fMRI下最活躍的顳頂皮質(zhì)區(qū)或是刺激利用導(dǎo)航標(biāo)準(zhǔn)定位的T3－P3區(qū)，幻聽(tīng)均有減輕;或是選取的治療參數(shù)不一樣: Dollfus等［10］用20Hz治療后分裂癥幻聽(tīng)完全消除，Sidhoumi等［11］用thetaburst刺激治療后幻聽(tīng)有顯著改善;但結(jié)果均顯示rTMS治療精神分裂癥幻聽(tīng)是有效的，具體哪個(gè)位點(diǎn)或哪種參數(shù)最有效，有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照相比，rTMS對(duì)幻覺(jué)性行為有明顯減輕，并且在治療有效的患者中，使用rTMS治療后效果會(huì)更好，而且治療過(guò)程中均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，因此提示rTMS可能對(duì)某些患者尤其是幻覺(jué)明顯的患者而言是一種有效、安全的治療方式。本研究樣本量不大，且治療中藥物影響，其治療的有效性仍需要擴(kuò)大樣本量以及更有效的控制藥物效應(yīng)來(lái)進(jìn)一步探討。今后將在進(jìn)一步的研究中更加關(guān)注對(duì)rTMS治療有效的患者特征，以明確適宜于此治療的患者類型，使治療更加具有特異性和嚴(yán)謹(jǐn)性。

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Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of schizophrenia: a double－blind study

WANG Dan－feng，GUO Jian－xiong，LIU En－yi，ZHANG Chun－ping，LU Xiang－yun Guangzhou Huiai Hospital，Guangzhou 510370，China

【Abstract】Objective To explore the therapeutic effects of repetitive transcranial magnetic stimulation(rTMS) on positive symptoms and negative symptoms of schizophrenia.Methods 64 patients met the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition DSM－IV diagnostic criteria for schizophrenia patients were randomly divided into the study group (32 cases treated real rTMS) and the control group (32 cases treated with sham rTMS).All patients were treated with 1Hz rTMS at the left temporoparietal cortex for 2 weeks，10 times.The type and dose of original antipsychotic drugs were unchanged during the treatment period.Efficacy was evaluated by the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) at baseline and 2 weeks.Results There was no statistically difference between the two groups on positive，negative and general psychopathological symptoms and the total score of PANSS after treatment (P＞0.05).However，we do found that the hallucinatory behavior (P3) of the study group was significantly lower than it in the control group(P＜0.05).Conclusion Repetitive transcranial magnetic stimulation can improve the hallucinatory behavior(P3) of schizophrenia.

【Key words】Repetitive transcranial magnetic stimulation; Schizophrenia; Hallucinatory behavior;Left temporal and parietal

(收稿日期:2015－01－09)

通信作者:郭建雄，E－mail: jxguonet@126.com

項(xiàng)目基金:廣州市精神病醫(yī)院重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目。

中圖分類號(hào):R749.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2015.01.013