肺脹陽虛水泛證水通道蛋白關(guān)聯(lián)性研究

韋袞政 潘承政 錢銳 陳必勤 張馨予 祁向榮 歐陽麗 林云 鄒映東

肺脹陽虛水泛證是肺脹病發(fā)展的末期，已到了陽虛至極不能運化、推動、溫化、氣化、蒸騰水濕的程度，水濕輸布、運化、排泄功能障礙，以至于水濕不循常道而泛濫，泛溢肌膚而出現(xiàn)水腫，陽虛于下，水趨下行故腳腫顯著，甚則腰以下水腫、全身水腫、胸腔積液、腹腔積液、心包積液(痰飲、溢飲、支飲、懸飲)，嚴重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。肺脹陽虛水泛證的特點是陽虛與水泛同在，其證型的關(guān)鍵決定因素值得深入探討，現(xiàn)從尿水通道蛋白-2(aquaporin-2，AQP2)、血漿腦鈉素(brain natriuretic peptide，BNP)、鈉鉀ATP 酶、血漿精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)探討其與肺脹的關(guān)聯(lián)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年10月至2013年6月云南省中醫(yī)醫(yī)院肺病科收治的119 例肺脹病患者為觀察對象，其中陽虛水泛證45 例;肺腎氣虛證33 例;痰熱郁肺證41 例。其中男性96 例，女性23 例，平均年齡(69±0.24)歲，病程5 ～30年。3 組之間性別、年齡、病程等一般情況比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組《COPD 診治指南(2007年修訂版)》的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的診斷標準進行西醫(yī)診斷［1］，并符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》肺脹的陽虛水泛證、肺腎氣虛證、痰熱郁肺證之一的中醫(yī)診斷［2］。

西醫(yī)診斷依據(jù)癥狀有慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困難及危險因素接觸史;存在不完全可逆性氣流受限(用支氣管舒張劑后FEV1/FVC ＜70%)。

中醫(yī)證候診斷分型:

(1)陽虛水泛證:主癥為咳嗽喘促，甚則倚息不得臥，咯痰清稀，心悸，面浮，下肢浮腫，甚則一身悉腫，腹部脹滿有水，耳鳴，脘痞，納差，濡泄，尿少，腰酸冷，形寒肢冷，面唇青紫，苔白滑，舌淡胖質(zhì)暗，脈沉遲細弱。

(2)肺腎氣虛證:主癥為呼吸淺短難續(xù)，咳聲低怯，胸滿短氣，甚則張口抬肩，倚息不能平臥，咳嗽痰白如沫，咯吐不利，胸悶，心慌，形寒汗出，面色晦暗，舌淡或暗紫，脈沉細數(shù)無力，或有結(jié)代。

(3)痰熱蕰肺:主癥為咳逆，喘息氣粗，胸滿，煩躁，目脹睛突，痰黃或白，黏稠難咯，或伴身熱，微惡寒，有汗不多，口渴欲飲，溲赤，便干，舌質(zhì)暗紅或舌邊尖紅，苔黃或黃膩，脈數(shù)或滑數(shù)。

1.3 納入標準

(1)主要癥狀為慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困難及危險因素接觸史;存在不完全可逆性氣流受限，符合西醫(yī)診斷為AECOPD 者;(2)符合肺脹的定義;(3)符合中醫(yī)診斷為肺脹陽虛水泛、肺腎氣虛、痰熱蘊肺證之一者。

1.4 排除標準

(1)合并心、肺以外嚴重疾病及不合作者;(2)其他原因引起的水腫者;(3)年齡在75 歲以上者;(4)1 周內(nèi)服用利尿及嚴重影響內(nèi)分泌、免疫、心功能的藥物者。

1.5 主要儀器與試劑

Sc-3614 低速離心機(科大創(chuàng)新股份有限公司中佳分公司);PYX-DHS 隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(上海市躍進醫(yī)療器械一廠);Thermo Multiskan Ascent 酶標儀(美國Thermo 公司);ROCHE E601 全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀(德國ROCHE 公司);Medisoft Micro 5000 provo2 肺功能儀(比利時Medisoft 公司);AQP2試劑盒(生產(chǎn)批次:14881，上海江萊生物科技有限公司)、AVP 試劑盒(生產(chǎn)批次:10210，上海江萊生物科技有限公司)、BNP 試劑盒(生產(chǎn)批次:13768，上海江萊生物科技有限公司)、Na+-K+-ATPase 試劑盒(生產(chǎn)批次:12199，上海江萊生物科技有限公司)。

1.6 檢測指標

用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測尿AQP2;用放射免疫法檢測血漿AVP 水平;用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿BNP、鈉鉀ATP 酶水平。

1.7 統(tǒng)計方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件分析檢測結(jié)果。計量資料用均數(shù)± 標準差(±s)表示，進行正態(tài)分布Kolmogorov-Smirnov 和Shapiro-Wilk 檢驗，呈正態(tài)分布的多組均數(shù)比較采用多因素方差分析，不呈正態(tài)分布的多組均數(shù)比較采用兩個獨立樣本秩和檢驗，用相關(guān)分析法比較變量之間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

由于部分患者未留置尿標本或未提供血標本，而未提供血樣標本的患者較多，或因檢測數(shù)據(jù)出現(xiàn)負值或顯著偏差等而脫落，所以，所收集的患者尿樣標本與血樣標本例數(shù)不一致，組間觀察例數(shù)與收集數(shù)據(jù)例數(shù)也不相同。

2.1 各證型尿AQP2 的比較

各組尿AQP2數(shù)值經(jīng)Descriptive Statistics Explore分析進行正態(tài)性檢驗，結(jié)果顯示呈偏態(tài)分布，用非參數(shù)檢驗法兩個獨立樣本(Two-Sample Kolmogorov-Smirnov Test)檢驗，結(jié)果顯示:陽虛水泛證型組與肺腎氣虛證型組AQP2比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);肺腎氣虛證型組與痰熱郁肺證型組AQP2比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);痰熱郁肺證型組與陽虛水泛證型組AQP2比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，見表1。

表1 各證型尿AQP2 的含量(ng/L，±s)

表1 各證型尿AQP2 的含量(ng/L，±s)

證型 例 AQP 2 38 288.75 ±68.71肺腎氣虛 31 264.01 ±89.65痰熱郁肺陽虛水泛33 259.69 ±97.33

2.2 各證型血漿BNP 的比較

各組血漿BNP 數(shù)值經(jīng)Descriptive Statistics Explore 分析進行正態(tài)性檢驗，結(jié)果顯示呈偏態(tài)分布，用非參數(shù)檢驗法兩個獨立樣本(Two-Sample Kolmogorov-Smirnov Test)檢驗，結(jié)果顯示:陽虛水泛證型組與肺腎氣虛證型組血漿BNP 比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);肺腎氣虛證型組與痰熱郁肺證型組血漿BNP 比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);痰熱郁肺證型組與陽虛水泛證型組血漿BNP 比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P ＜0.05)，見表2。

2.3 各證型血漿鈉鉀ATP 酶的比較

各組血漿鈉鉀ATP 酶數(shù)值經(jīng)Descriptive Statistics Explore 分析進行正態(tài)性檢驗，結(jié)果顯示呈偏態(tài)分布，用非參數(shù)檢驗法兩個獨立樣本(Two-Sample Kolmogorov-Smirnov Test)檢驗，結(jié)果顯示:陽虛水泛證型組與肺腎氣虛證型組血漿鈉鉀ATP 酶比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);肺腎氣虛證型組與痰熱郁肺證型組血漿鈉鉀ATP 酶比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);痰熱郁肺證型組與陽虛水泛證型組血漿鈉鉀ATP 酶比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，見表2。

2.4 各證型血漿AVP 的比較

各組血漿AVP 數(shù)值經(jīng)Descriptive Statistics Explore 分析進行正態(tài)性檢驗，結(jié)果顯示呈偏態(tài)分布，用非參數(shù)檢驗法兩個獨立樣本(Two-Sample Kolmogorov-Smirnov Test)檢驗，結(jié)果顯示:陽虛水泛證型組與肺腎氣虛證型組血漿AVP 比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);肺腎氣虛證型組與痰熱郁肺證型組血漿AVP 比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);痰熱郁肺證型組與陽虛水泛證型組血漿AVP 比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，見表2。

表2 各證型血漿BNP、鈉鉀ATP 酶、AVP 的含量(±s)

表2 各證型血漿BNP、鈉鉀ATP 酶、AVP 的含量(±s)

證型 例 BNP(μg/L) 鈉鉀ATP 酶(U/L)AVP(μmol/L)43 113.11 ±45.41 351.31 ±94.51 34.16 ±10.31肺腎氣虛 31 93.1 ±25.51 304.48 ±86.36 25.63 ±8.71痰熱郁肺陽虛水泛38 87.7 ±26.55 274.23 ±67.62 26.37 ±9.58

2.5 各證型中因素相關(guān)性分析

各證型組內(nèi)AQP2、鈉鉀ATP 酶、BNP、AVP 數(shù)值經(jīng)雙變量相關(guān)分析，結(jié)果顯示在陽虛水泛證中，AQP2與BNP 無相關(guān)性(P＞0.05);AQP2與鈉鉀ATP 酶無相關(guān)性(P＞0.05);AQP2與AVP 顯著正相關(guān)(P ＜0.01);BNP 與鈉鉀ATP 酶顯著正相關(guān)(P ＜0.01);BNP 與AVP 顯著正相關(guān)(P ＜0.01);鈉鉀ATP 酶與AVP 顯著正相關(guān)(P ＜0.01)。

肺腎氣虛證中，AQP2與BNP 無相關(guān)性(P＞0.05);AQP2與鈉鉀ATP 酶無相關(guān)性(P＞0.05);AQP2與AVP 無相關(guān)性(P＞0.05);BNP 與鈉鉀ATP 酶顯著正相關(guān)(P ＜0.01);BNP 與AVP 顯著正相關(guān)(P ＜0.01);鈉鉀ATP 酶與AVP 顯著正相關(guān)(P ＜0.01)。

痰熱郁肺證中，AQP2與BNP 無相關(guān)性(P＞0.05);AQP2與鈉鉀ATP 酶無相關(guān)性(P＞0.05);AQP2與AVP 無相關(guān)性(P＞0.05);BNP 與鈉鉀ATP酶呈正相關(guān)(P ＜0.05);BNP 與AVP 無相關(guān)性(P＞0.05);鈉鉀ATP 酶與AVP 無相關(guān)性(P＞0.05)。

3 討論

3.1 肺脹陽虛水泛證是陽虛并水泛

肺脹是多種慢性肺系疾患反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，導(dǎo)致肺氣脹滿，不能斂降的一種病證，在《靈樞·脹論》、《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治》等中早有記載［3-4］，指明了肺脹的癥狀是以咳、喘、滿、上氣、甚則躁為特征。

肺脹常見的證候有風(fēng)寒襲肺、外寒內(nèi)飲、痰熱郁肺、痰濕阻肺、痰蒙神竅、陽虛水泛、肺脾氣虛、肺腎氣虛、肺腎氣陰兩虛證等［5］，陽虛水泛是肺脹的常見證候之一。漢代《金匱要略·水氣病脈證并治》云“咳而喘，不渴者，此為肺脹，其狀如腫”［4］，嚴重時可出現(xiàn)“咳逆倚息，短氣不得臥，其形如腫”的癥狀。本病證是由陽虛和水泛兩方面構(gòu)成的復(fù)合證型，陽虛和水泛存在著必然的因果關(guān)系，是陽虛引起了水泛，陽虛是內(nèi)在的，隱而不見，水泛是外在的，顯而可見。進入此期預(yù)示著陽虛到了極點，水濕不化已泛濫成災(zāi)。陽虛可累及肺、脾、腎、心等臟腑，但關(guān)鍵的臟腑是肺和腎。《內(nèi)經(jīng)·水熱穴論》［6］云:“腎者至陰也，至陰者盛水也，肺者太陰也，少陰者冬脈也，故其本在腎，其末在肺，皆積水也?！薄肮仕∠聻槊i腫大腹，上為喘呼不得臥者，標本俱病，故肺為喘呼，腎為水腫，肺為逆不得臥，分為相輸，俱受者水氣之所留也?！北静∽C以陽虛為本，水泛為標［7］。

慢性阻塞性肺疾病在發(fā)展過程中，由于氣道壁和肺實質(zhì)的慢性炎癥及結(jié)構(gòu)改變，最終導(dǎo)致氣道管腔狹窄和進展性氣流阻力增加，肺血管阻力增高，肺動脈壓力增大，右心負荷加重，右心功能受損，引發(fā)右心功能衰竭。

從疾病癥狀來看，肺脹與慢性阻塞性肺疾病相類似，肺脹陽虛水泛證與慢性阻塞性肺疾病伴右心室衰竭相類似。

3.2 肺脹陽虛水泛證的相關(guān)因子

在生理狀態(tài)下的液體轉(zhuǎn)運除了通過脂質(zhì)雙分子層彌散(鈉通道和Na+、K+-ATP 酶共同構(gòu)成細胞內(nèi)外離子濃度差)外，還有水通道蛋白(aquaporins，AQP)介導(dǎo)逆濃度梯度的主動轉(zhuǎn)運過程，水通道蛋白是一組與水通透有關(guān)的細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白。AQP2是腎臟調(diào)節(jié)水重吸收的重要分子，在調(diào)節(jié)機體水平衡中起著至關(guān)重要的作用［8-9］。AQP2受AVP 調(diào)控。臨床研究提示，心力衰竭患者尿液AQP2水平增高［10-11］。實驗檢測顯示，肺氣腫模型大鼠腎組織AQP2表達上調(diào)［12］。在慢性肺心病的發(fā)病中神經(jīng)內(nèi)分泌的激活是重要機制之一，這些被激活的神經(jīng)內(nèi)分泌物質(zhì)主要包括AVP、心鈉素(ANP)、BNP、內(nèi)皮素、血管緊張素等。臨床研究表明，慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期合并水腫患者血漿AVP、尿液AQP2明顯增高［13］，慢性肺源性心臟病患者血漿AVP、ANP 明顯增高［14］。而BNP 與心力衰竭關(guān)系最為密切，研究表明，慢性肺源性心臟病心衰患者血清BNP 明顯增高［15］，BNP 是判斷慢性肺心病患者右心室功能不全嚴重程度的指標之一［16］，是慢性充血性心力衰竭腎陽虛證的參考指標［17］。但也有學(xué)者認為，血漿BNP 濃度與中醫(yī)證型無相關(guān)性［18］。肺心病心衰引起的水腫，既有心肌收縮力下降的因素，也有收縮力下降引起的系列神經(jīng)內(nèi)分泌異常，還有水通道本身的功能障礙。

陽虛的另一個特征與細胞膜鈉鉀ATP 酶有關(guān)［19］。當(dāng)鈉鉀ATP 功能發(fā)生障礙時，細胞離子泵活性喪失，膜通透性增加伴隨細胞內(nèi)水分增加或(和)細胞內(nèi)離子紊亂，當(dāng)ATP 酶活性嚴重下降將出現(xiàn)以胞質(zhì)腫脹和核溶解為主要細胞損傷表現(xiàn)的“細胞脹亡”，輕度下降則會導(dǎo)致凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，心腎陽虛型慢性充血性心力衰竭(CHF)患者細胞鈣泵活性低下，說明心腎陽虛型CHF 患者體內(nèi)的細胞膜上ATP 酶活性低下［20-21］。慢性阻塞性肺疾病晚期由于長期慢性缺氧可導(dǎo)致肺血管廣泛收縮和肺動脈高壓，進而產(chǎn)生慢性肺源性心臟病及右心衰竭［22］，進入了肺脹陽虛水泛證階段。

臨床研究表明，多數(shù)肺脹病患者到69 歲左右時需住院治療，從中醫(yī)的生理功能來看，此期已進入肺腎氣虛、腎陽不足的年齡階段;從病理來看，由于長期病損，耗傷肺氣、肺陰，肺氣虛尤為顯著，氣虛則陽衰，有陽虛的病理基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果來看，肺脹陽虛水泛證與痰熱郁肺證的BNP 水平有顯著性差異，提示BNP 是肺脹陽虛水泛證與痰熱郁肺證的鑒別點，是肺脹陽虛水泛證的特征因素之一。雖然陽虛水泛證、肺腎氣虛證、痰熱郁肺證各組之間的AQP2、鈉鉀ATP 酶、AVP沒有顯著性差異，但陽虛水泛證的AQP2、鈉鉀ATP酶、AVP 水平均較其他組增高。而且在陽虛水泛證中，除AQP2與BNP、鈉鉀ATP 酶無相關(guān)性外，其他因素之間均有顯著相關(guān)性，提示著BNP、鈉鉀ATP酶、AVP 與陽虛水泛證有明顯相關(guān)的趨勢，符合肺心病右心衰的發(fā)展規(guī)律，是肺脹病陽虛水泛證的發(fā)展規(guī)律。研究表明，AQP2與AVP 有顯著相關(guān)性與以往的研究結(jié)果相類似［8-9］，BNP 與AVP 的顯著相關(guān)性與以往的研究結(jié)果也相同［14］。本研究表明，鈉鉀ATP 酶與AVP 顯著相關(guān)，而且陽虛水泛證、肺腎氣虛證、痰熱郁肺證3 組中均顯示鈉鉀ATP 酶與BNP 顯著相關(guān)性，提示血中鈉鉀ATP 酶隨著BNP、AVP 的增高而增高，是肺脹病急性加重期的重要表現(xiàn)。BNP 是心力衰竭的標志物，在肺脹病末期隨著心功能不全的加重而升高，釋放于血中的鈉鉀ATP 酶數(shù)量增多而活性下降，組織細胞內(nèi)的鈉鉀ATP 酶相對不足、能量代謝低下，與陽虛有密切的聯(lián)系，是陽虛的重要因子。AQP2水平受AVP 的調(diào)控，AVP 與BNP的水平是同步的，本研究結(jié)果顯示鈉鉀ATP 酶與BNP 是顯著相關(guān)的，提示鈉鉀ATP 酶也是陽虛水泛的重要因子之一，依據(jù)因子間網(wǎng)絡(luò)調(diào)控機制，間接反映AQP2、AVP 也是肺脹陽虛水泛的內(nèi)在因素。

3.3 存在的問題

本研究沒有得到肺脹陽虛水泛證與AQP2關(guān)聯(lián)性的直接陽性結(jié)果，可能與下列因素有關(guān):(1)血標本和尿標本多為次日收集，部分患者拖延提供標本，檢驗室非工作日未收取標本，造成患者的血尿標本收集推后，與入院時間相距參差不齊，部分主要癥狀明顯消退，特別是陽虛水泛證的水腫消退較快，樣本與入院時的癥狀不同步，未能確切反映與證候的密切關(guān)聯(lián)性。(2)試劑為國外進口國內(nèi)組裝，試劑的純度及靈敏度可能存在差異。(3)檢測的具體方法、步驟等操作細節(jié)可能缺乏嚴密地規(guī)范性。

決定陽虛水泛、肺腎氣虛、痰熱郁肺證候的關(guān)鍵因素可能是多方面的，可能不是單一的指標，特別是多項因素決定的整體功能改變等。在以后的研究中，糾正實驗中各環(huán)節(jié)的缺陷，提高檢測的準確性，有利于提高研究結(jié)果的科學(xué)性。進一步從水的運轉(zhuǎn)相關(guān)蛋白和水交換相關(guān)因子通道甚至水轉(zhuǎn)運基因水平進行研究，了解水腫的發(fā)生機制，對臨床水腫治療具有重要的指導(dǎo)意義。

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