環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療兒童難治性腎病綜合征臨床療效分析

王院方

摘要：目的 觀察環(huán)孢素A（ CsA）聯(lián)合激素治療兒童難治性腎病綜合征（ NS）的臨床療效。方法 選擇21例難治性腎病綜合征患兒，均服用環(huán)孢素A 3～5mg/（kg·d） ，維持其血藥濃度在100～200ng/L，用藥9個月后逐漸減量至12個月停藥，同時予潑尼松1.0～1.5mg/（kg·d）口服，用藥3個月后逐漸減量，以小劑量（<0.25～0.5mg/kg，隔日）維持1～2年。按臨床類型分為激素耐藥組11例、激素依賴組4例、頻繁復(fù)發(fā)組6例。13例行腎活檢，其中微小病變型5例， 系膜增生性腎炎6例， 局灶性節(jié)段性腎小球硬化2例。監(jiān)測患兒治療前后相關(guān)臨床生化指標(biāo)及環(huán)孢素A血藥濃度，觀察CsA不良反應(yīng)，應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果 21例患兒經(jīng)治療后，完全緩解11例（ 52.38% ），部分緩解8例（ 38.10% ），未緩解2例（9.52% ），有效率（90.48% ）。完全緩解的19例患兒中有5例在減量或停藥后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率26.32%，復(fù)發(fā)后重新服用CsA 仍有效。不同臨床類型緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，不同病理類型緩解率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，局灶性節(jié)段性腎小球硬化效差。治療后臨床生化指標(biāo)較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ALT無明顯改變，但均在正常范圍內(nèi)）。不良反應(yīng)少，多毛最常見。結(jié)論 中小劑量CsA聯(lián)合激素治療兒童難治性NS安全、有效。

關(guān)鍵詞：腎病綜合征；環(huán)孢素A；腎病綜合征；分析

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是臨床較為常見的兒童腎臟疾病。其中約85%以上的患兒為單純型腎病綜合征，首選糖皮質(zhì)激素治療，其治療敏感，效果好。但仍有部分患兒病情反復(fù)發(fā)作、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o效或者對激素產(chǎn)生依賴，這些均被稱為難治性腎病綜合征（RNS），臨床治療棘手，往往需要加用免疫抑制劑治療。2010年1月～2014年6月，我院采用環(huán)孢素A（cyclosporine A，CsA） 聯(lián)合激素治療兒童難治性腎病，得了較好的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇我院收治的難治性腎病綜合征患兒（應(yīng)用環(huán)孢素A聯(lián)用潑尼松治療）21例，其中男孩14例，女孩7例，年齡2歲3個月～12歲，平均年齡5.1歲。所有患兒均符合由中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的原發(fā)性腎病綜合征（PNS） 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，而且符合難治性腎病綜合征（RNS） 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。按臨床類型分為3個組：激素耐藥（SRNS）組（足量激素治療8w仍不能完全緩解）11例；激素依賴（SDNS）組（激素停用或減量后1個月內(nèi)復(fù)發(fā)，重復(fù)2次以上）4例，頻繁復(fù)發(fā)（FRNS）組（激素治療完全緩解后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或12個月內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次）6 例。其中行腎活檢者13例（所有病例均在加用環(huán)孢素A（CsA）之前進(jìn)行），病理類型：微小病變（MCNS）5例，系膜增生性腎小球腎炎（MsPGN）6例，局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSFS）2例。

1.2方法 21例患兒自入院后均給予CsA口服，劑量為3～5mg/（kg·d），2～3 次/d，監(jiān)測環(huán)孢素A（CsA）血藥濃度，使其維持在100～200ng/L，用藥9個月后逐漸減量至12個月停藥；同時聯(lián)合口服潑尼松1.0～1.5mg/（kg·d），用藥有效者3個月后規(guī)律減量，以小劑量（<0.25～0.5mg/kg，隔日）維持1～2年。

1.3觀察指標(biāo) 環(huán)孢素A治療前和環(huán)孢素A治療后3個月、6個月、9個月分別監(jiān)測：血Scr、BUN、Alb、ALT、Chol水平、24h尿蛋白定量及環(huán)孢素A血藥濃度。

觀察環(huán)孢素A治療中的不良反應(yīng)：血肌酐升高、多毛、齒齦增生、震顫、高血壓、肝功能異常、乏力、胃腸道反應(yīng)、皮疹。

1.4療效判斷[3] 完全緩解（CR）：臨床癥狀消失， 尿蛋白定性陰性， 尿蛋白定量>150mg/24h， 血白蛋白>30g/L；部分緩解（PR）：臨床癥狀消失， 尿蛋白定性（+）～（++）， 尿蛋白定量較前下降50%以上，血白蛋白上升，但仍>30g/L；無效：臨床癥狀無改善，蛋白≥（+++），腎功能正?；虍惓?。

1.5統(tǒng)計方法 以Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫，用SPSS19.0軟件統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，同組治療前后數(shù)據(jù)比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效

2.1.1總體療效 21例患兒：11例完全緩解，占總數(shù)52.38%；8例部分緩解，占總數(shù)38.10%；2例無效：占總數(shù)9.52%，有效率90.48%。完全緩解的19例患兒中有5例在減量或停藥后復(fù)發(fā)， 復(fù)發(fā)率26.32%， 復(fù)發(fā)后重新服用CsA仍有效。

2.1.2臨床類型比較（21例） 不同臨床類型對CsA 的治療反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05） 見表1。

2.1.3病理類型比較（13例） 不同病理類型對CsA 的治療反應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）， FSGS療效較差，見表2。

2.2治療前后臨床指標(biāo)的變化 治療后血肌酐、尿素氮 、膽固醇、24h尿蛋白定量較治療前下降，白蛋白較治療前升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（aP<0.05，bP<0.01） 見表3。ALT治療前后無明顯變化，但基本在正常值范圍內(nèi)。

2.3不良反應(yīng) 本研究23例患兒中，11例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中出現(xiàn)1種的有7例，出現(xiàn)2種的有3例，出現(xiàn)3種及以上的有1例。其中腎臟損害（血肌酐水平升高）最為常見，約占45%；多毛約占18%；齒齦增生約占14%；高血壓約占8%左右；胃腸道反應(yīng)約占7%。肝臟損害約占4%，其他約占4%。

3 討論

在難治性腎病綜合征的臨床治療中，經(jīng)常使用的免疫抑制劑包括環(huán)孢素A、他克莫司、霉酚酸酯、來氟米特等藥物。CsA 是一種選擇性免疫抑制劑， 其對細(xì)胞免疫具有直接的選擇性抑制作用[4-5]， 通過有效地抑制T細(xì)胞的激活， 阻止其釋放細(xì)胞因子， 使病變腎小球基底膜（GBM）的電荷屏障得以恢復(fù)，GBM的通透性得以改善， 進(jìn)而使得尿蛋白排泄減少。

目前，國外學(xué)者已廣泛地將CsA 用于激素依賴、頻繁復(fù)發(fā)或不能用激素治療的難治性腎病， 其總體有效率達(dá)70%～90%[6]。國內(nèi)田明、虞萍、鄭麗麗等[7-9]報道的總體有效率分別為88.9%、92.31%、85.7%。與本研究有效率結(jié)果（90.48%）相一致，對于復(fù)發(fā)的患兒重復(fù)應(yīng)用仍然有效，在不同的病理分型中微小病變型（MCNS）及系膜增生性腎小球腎炎效佳，此外，治療后相關(guān)生化指標(biāo)（ALT除外）較前均明顯改善。

治療難治性腎病的CsA劑量， 各家報道不一。療程過短停藥后易復(fù)發(fā)， 療程過長則可能導(dǎo)致CsA腎毒性， 且加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)， 因此選擇CsA 最適宜的劑量和療程仍需進(jìn)一步觀察探討。有文獻(xiàn)報道[10]當(dāng)尿蛋白完全緩解后，CsA應(yīng)緩慢減量至最小有效劑量≤2mg/（kg·d），至少維持使用1～2年。本研究所采用的劑量3～5mg/（kg·d），9個月后逐漸減量至12個月亦取得了良好療效，需注意的是，維持CsA的血藥濃度在100～200ng/L至關(guān)重要。

CsA常見的副作用有腎毒性、肝毒性、高血壓、惡性腫瘤、多毛、震顫、齒齦增生等， 尤其以腎毒性最常見（血清肌酐水平升高）[11]，與本研究結(jié)果相一致。

本研究21例患兒在用藥期間嚴(yán)格監(jiān)測CsA血藥濃度及肝腎功能等相關(guān)臨床生化指標(biāo)，16例腎功能維持正常， 用藥前已有腎功能不全存在的1例患兒在使用CsA 1年后， SCr水平仍維持用藥前水平， 20例無肝功能損害。故本研究認(rèn)為，只要嚴(yán)格掌握CsA的適應(yīng)證、用藥劑量， 同時嚴(yán)密監(jiān)測CsA的血藥濃度以及SCr水平， 則可使CsA的毒副作用降低到最低水平。環(huán)孢素A在減少患兒蛋白尿和改善血清低白蛋白血癥的同時，又不影響其生長發(fā)育和抑制造血細(xì)胞功能[12]，這一點在兒科顯得尤其重要。

綜上所述，應(yīng)用CsA聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征安全、有效，能顯著提高療效并降低復(fù)發(fā)率，且更適合兒科應(yīng)用。

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編輯/哈濤