唐氏綜合征合并橋本毒癥、反復腦梗死1例并文獻復習

常 卓 羅飛宏 奚 立 程若倩 章淼瀅 李曉靜

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·論著·

唐氏綜合征合并橋本毒癥、反復腦梗死1例并文獻復習

常 卓 羅飛宏 奚 立 程若倩 章淼瀅 李曉靜

目的 通過1例唐氏綜合征(DS)合并橋本毒癥、反復腦梗死的報道，探討DS合并腦梗死可能的機制。方法詳細介紹1例10歲DS患兒合并橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺毒癥(HTT)和反復腦梗死的診斷治療過程，系統(tǒng)檢索文獻并復習已報道的類似病例，匯總DS合并腦梗死病例的臨床特征。結果10歲女童，以“消瘦，無力，多汗4月余”主訴入院，既往曾檢查染色體核型47,XX,+21，診斷DS。入院后查甲狀腺功能提示TPOAb明顯升高、TRAb 正常，TSH降低，抗雙鏈DNA抗體 1∶101 (+)，抗組蛋白抗體 1∶101 (+)，MPO 1∶101 弱(+)，PR3 1∶101 弱(+)，診斷為HTT。予抗甲狀腺等治療后好轉出院。2月余后無明顯誘因2次發(fā)生肢體無力、行走困難，MRI分別提示左側和右側腦梗死。予康復、抗凝、抗炎和抑制免疫治療后，肌力恢復正常，隨訪1年患兒病情穩(wěn)定。從Web of science、PubMed數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)檢索DS合并腦梗死的相關文獻共19篇，匯總17例DS合并腦梗死病例，41.2%合并感染，52.9%合并Moyamoya病，23.5%合并甲狀腺功能異常，47.1%伴有自身抗體陽性，DS合并腦梗死總體預后較好。結論DS合并橋本毒癥、反復的腦梗死少見，但對生存時間較長的DS患者需要關注自身免疫性疾病發(fā)生的可能。

唐氏綜合征； 橋本氏甲狀腺炎； 甲狀腺毒癥； 腦梗死； 兒童

1 病例特征

女，10歲，因“消瘦，無力，多汗4月余”就診于復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)?；純合礕7P3，出生時有發(fā)紺搶救史，生后神經運動發(fā)育落后于正常兒童，6月齡抬頭，13月齡獨坐，2歲時獨走，3歲會說話。2011年7月(8歲)曾因月經初潮來我院健康查體，查骨齡為13歲，甲狀腺功能正常，染色體分析診斷為唐氏綜合征(DS)，核型47，XX，+21。目前10歲仍語言發(fā)育落后，體格發(fā)育同正常同年齡兒童。未予特殊治療。

2013年3月患兒出現(xiàn)乏力、消瘦、多汗和夜間盜汗等癥狀，無咳嗽、咳痰和低熱。2013年7月15日因癥狀無好轉，外院查甲狀腺功能示：FT3 28.93 ρmol·L-1(升高)，F(xiàn)T4 78.83 ρmol·L-1(升高)，TSH 0.005 μIU·mL-1(降低)，2周后來我院就診并收入院。具體病情演變及治療過程見圖1。

實驗室檢查示： WBC 3.0×109·L-1，甲狀腺功能：TT3 514.2(正常值70～220) ng·dL-1，TT4 25.3(正常值14.5～15.4) μg·dL-1，F(xiàn)T3 514.2(正常值1.78～5.60) ρg·mL-1，F(xiàn)T4 2.45(正常值0.5～2.3) ng·dL-1，TSH 0.03(正常值0.25～7.31) μIU·mL-1，TPOAb 明顯升高，TRAb正常。 ICA (64 kD) 胰島細胞抗體 (+)。抗雙鏈DNA抗體 1∶101 (+)，抗組蛋白抗體 1∶101 (+)，MPO 1∶101 弱(+)，PR3 1∶101 弱(+)。ESR升高。Hb、PLT、CRP、肝腎功能、血漿抗體、補體、T細胞亞群正常。GADA 谷氨酸脫羧酶抗體 (65 kD)、IAA 胰島素抗體、IA-2A 胰島細胞抗體 、ICA (40 kD) 胰島細胞抗體 、抗雙鏈DNA 1∶10 、抗雙鏈DNA 1∶100、抗磷脂抗體、抗核小體抗體 1∶101、ANA 1∶100、抗核糖核蛋白抗體 1∶101、CANCA 1∶10、PANCA 1∶10、GBM 1∶101、ENA-RNP/Sm 1∶101、Sm、SSA、SSB、Scl-70、Jo-1均陰性。ACTH及達菲林激發(fā)試驗、骨髓細胞學檢查正常。

甲狀腺B超示：雙側甲狀腺不均質，血供豐富。同位素甲狀腺血流顯像：甲狀腺增大，血供增多，攝取功能增強，符合甲狀腺功能亢進表現(xiàn)。頭顱、垂體MRI平掃：右側腦室形態(tài)失常伴室管膜下灰質異位 ，右額頂顳葉腦皮質局部增厚，垂體未見異常。頸胸腹MRA：雙側頸總動脈近端略細；左側鎖骨下動脈及頸總動脈起始部偏細，雙側鎖骨下動脈局部略擴張；腹主動脈粗細欠均；左腎動脈遠端顯示欠清。X線胸片及超聲心動圖未見異常?；純喝朐航o予抗甲狀腺和降心率等治療2周后，甲狀腺功能好轉，予以出院?；純撼鲈汉?月余無明顯誘因先后發(fā)生左、右側腦梗死，給予相應治療后患兒肌力恢復正常，隨訪1年患兒病情穩(wěn)定。

圖1 本文病例重要臨床信息時間軸

Fig 1 Clinical information of the case

2 檢索方法及結果

以(“Down′s syndrome” OR “Mongolism ” OR “Trisomy 21”) AND “cerebral infarction”為檢索式在Web of science，PubMed數(shù)據(jù)庫檢索，以“唐氏綜合征”AND“腦梗死”為檢索式在中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫檢索，共檢索到19篇相關文獻，其中可以提取臨床及影像資料的病例報告12篇[1～12]共16例，本例為國內首次報告。將17例DS合并腦梗死病例的臨床及影像學資料匯總見表1。

表1顯示納入的病例中<20歲12例，<15歲9例；女性11/17例。所有患者腦梗死均為急性起病，病程反復5例。4例發(fā)生大腦前動脈梗阻，12例發(fā)生大腦中動脈梗阻，3例發(fā)生大腦后動脈梗阻，6例頸內動脈梗阻，1例海綿竇血管梗阻，1例椎基底動脈梗阻，8例為雙側病變。17例中合并甲狀腺功能亢進的患者2例。本文患兒為10歲女童，病初為HTT，之后先后2次(左右兩側)腦梗死。經頭顱MRA提示為左側大腦中動脈梗阻和右側腦梗，與既往文獻報道有相似性。

圖2 本文唐氏綜合征合并腦梗死患兒急性發(fā)作期和恢復期頭顱MRI對比

Fig 2 MRI changes of a DS child with cerebral infarction during acute and recovery period

注 A:2013年9月9日時MRI示左側額葉多發(fā)急性梗死；神經元移行異常，室管膜下灰質異位;B: 治療3周后 MRI示左側額葉病灶有所吸收

3 討論

DS是染色體病中最常見的一種。DS患者合并甲狀腺功能異常的發(fā)病率高達15%[1,13]，且DS合并甲狀腺疾病的危險度會隨年齡增大而升高。本文DS患兒合并HTT診斷明確，但并發(fā)2次左、右側腦梗死的病例報道少見。本文復習文獻匯總了包括本文病例在內的17例DS合并腦梗死病例的臨床特征，以饗讀者。

3.1 感染 7/17(41.2%)合并感染(例1～5、10、11、17)，其中1例雖未檢查出明確感染灶，但輔助檢查結果提示有疑似感染的征象。感染是腦梗死的危險因素之一，有研究顯示40%的腦梗死患者合并感染[14]，也有研究顯示肺炎衣原體感染可以顯著增加腦梗死的發(fā)生率[15]，新生兒發(fā)生菌血癥后腦梗死的發(fā)病率顯著上升[16]。De Silva等[2]研究顯示，DS合并感染后發(fā)生腦梗死患兒血清IgG4水平低于未合并感染者，提示DS合并感染后通過某種免疫介導的機制使兒童更易發(fā)生腦梗死。本文患兒第2次腦梗死后伴隨感染癥狀，故由感染引發(fā)腦梗死可能性不大，但提示在隨訪中應注意防范感染，減少腦梗死復發(fā)。

表1 17例唐氏綜合征合并腦梗死病例特征分析

Tab 1 Summary of clinical features and laboratory findings of Down′s syndrome in concomitant with cerebral infarction in 17 cases

病例年齡性別伴隨疾病神經系統(tǒng)表現(xiàn)主要實驗室檢查影像學檢查1[1]25月女感染左側輕偏癱炎癥指標陽性,IgG4↓右側大腦中動脈梗阻,右側大腦中動脈、前動脈支配區(qū)信號異常2[2]4歲女肺部感染全身發(fā)作癲炎癥指標陽性,MP抗體↑、IgG4↓左側大腦中動脈支配腦區(qū)信號異常、左側大腦后動脈受壓3[2]6.5歲女中樞感染急性全身肌張力↓,左側為主,雙側深反射減退炎癥指標陽性,抗O滴度↑,IgG4濃度↓左側額葉及頂葉信號異常,左側大腦中動脈梗阻4[2]4.5歲女感染急性右側半身癱,表達型失語癥炎癥指標陽性,IgG4濃度↓左側大腦中動脈梗阻,左側大腦中動脈支配腦區(qū)缺血5[3]1)19歲女終末期腎功能衰竭、心包壓塞、心肌梗死、肺炎、血栓左側輕偏癱,言語中斷,左側同向偏盲,四肢輕癱,查體不合作,癲持續(xù)狀態(tài)、感覺減退炎癥指標陽性,狼瘡抗凝物↑右側大腦中動脈梗阻,左側大腦中動脈支配區(qū)、右側大腦后動脈支配區(qū)水腫,中線位移,左側大腦前動脈、中動脈梗阻6[4]1)19歲女Graves病、Moy-amoya病右側中樞性面癱、右側輕偏癱、腱反射亢進甲狀腺功能異常、TSH受體抗體陽性雙側大腦中動脈、海綿竇血管梗阻,左側為主7[5]42歲男甲狀腺黏膜相關淋巴瘤、亞臨床甲減雙下肢肌力↓,反射亢進-左側殼核后部腔隙性梗死8[6]22歲男室間隔缺損、動脈瘤、三尖瓣關閉不全右側輕偏癱-大腦中動脈梗阻9[7]1)6歲女寰樞椎不穩(wěn),Moy-amoya病右側輕偏癱,失語炎癥指標陽性右側中央前回、頂葉、內囊處高信號,雙側頸內動脈梗阻10[8]1)11歲男感染、Moyamoya病左側肢體肌力↓,反射亢進,眼球運動障礙C7、T1及T3脊柱裂,ANA抗體陽性,溶血,補體↓、免疫復合物↑右側頂葉、額葉局部萎縮,雙側頸內動脈、大腦前動脈、左側大腦中動脈梗阻,右側大腦中動脈、椎基底動脈狹窄11[8]1)6歲女感染、過敏、Moyamoya病右側輕偏癱,雙側腱反射消失,巴氏征陽性,左側輕偏癱伴左側面癱-左腦室輕度增大,左大腦中動脈供血區(qū)灌注降低,雙側腦室增大,頸內動脈狹窄12[9]18月男法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、Moyamoya病左側輕偏癱,面癱,語言障礙紅細胞↑、血氧↓左側大腦中動脈梗阻,雙側頸內動脈末端梗阻13[10]3歲男法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、Moyamoya病右側輕偏癱-左側大腦中動脈、后動脈梗阻14[11]34月男Moyamoya病右側輕偏癱-大腦前、中動脈梗阻,雙側頸內動脈狹窄15[11]4歲女Moyamoya病視神經萎縮-雙側頸內動脈狹窄16[12]2歲女Moyamoya病、甲減右側輕偏癱、面癱甲減征象左側大腦動脈梗阻171)10歲女橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺毒癥、中耳炎右側輕偏癱,頭暈,乏力甲狀腺功能異常,部分自身抗體陽性左額葉多發(fā)梗死灶,左大腦中動脈分支較對側少,右側腦梗死

注 例17為本文病例；1)提示腦梗死反復發(fā)作

3.2 Moyamoya病(MMD) 9/17(52.9%)DS合并MMD(例6、9～16)，9例均有反復發(fā)生腦梗死的病史。腦血管病為兒童急性偏癱的重要病因，日本報告[17]MMD約占兒童腦血管病的50%。有研究提示DS患兒較普通人群更易患MMD[18]。MMD發(fā)病機制并不明確，21號染色體增多是MMD的危險因素[19]。21號染色體編碼的一些蛋白如超氧化物歧化酶Ⅰ、γ-干擾素受體和胱硫醚β-合酶可影響動脈生理過程，引起動脈狹窄[20～22]。這些蛋白由于21號染色體的增加，而不恰當表達導致MMD血管發(fā)育不良和結構缺陷[23]。研究表明21號染色體基因編碼的膠原蛋白Ⅳ異常表達和發(fā)生腦血管疾病危險相關[20,21]。也有研究表明DS易合并血管異常，如甲床毛細管形態(tài)異常、先天性心臟病、視網(wǎng)膜血管病變、肺動脈高壓和原發(fā)性內膜纖維增生[21]。DS和MMD都可能與自身免疫有相關性：MMD的發(fā)生與抗磷脂抗體相關，而抗磷脂抗體和其他自身免疫性抗體也可在DS患者中存在，DS患者中并發(fā)MMD可能是由這些自身免疫抗體介導的，這可能是兩種疾病的潛在聯(lián)系[24,25]。本例患兒雖無MMD的MRI表現(xiàn)，但MRA檢查提示部分動脈粗細不均，分布不對稱等表現(xiàn)，提示患兒可能合并血管病變。

3.3 甲狀腺功能異常與免疫功能異常 4/17(23.5%)DS患者(例6、7、16、17)甲狀腺功能異常，其中2例(例6、17)為甲狀腺功能亢進，2例(例7、16)為甲狀腺功能減低。甲狀腺激素在生長發(fā)育及物質能量代謝中發(fā)揮重要作用，其分泌異?？蓪е露嘞到y(tǒng)多器官受損。DS患者更易患甲狀腺自身免疫性疾病，以橋本氏甲狀腺炎最為常見[26～29]。Goday-Arno等[30]總結了1974至2006年DS合并甲狀腺功能亢進患者的文獻，認為DS合并Graves占0.7%，顯著高于正常人群(0.79/100 000)。Baxter等[31]指出染色體異常在某種程度上損傷了保護甲狀腺的自身抗原，而母體中預先存在的甲狀腺自身抗體也影響患兒染色體發(fā)育。近年來甲狀腺功能亢進患者并發(fā)缺血性腦卒中的報道逐漸增多，且多數(shù)是年輕人。有研究表明甲狀腺功能亢進不僅是青年人群發(fā)生腦梗死的重要危險因素[32]，而且還會增加腦卒中的病死率[33]。

甲狀腺功能亢進合并缺血性腦卒中的發(fā)病機制與自身免疫因素密切相關。甲狀腺功能亢進患者除產生甲狀腺相關抗體外，還產生一些自身抗體可導致血小板活化、聚集，激活某些淋巴因子、免疫調節(jié)蛋白(如熱休克蛋白)和細胞間黏附分子等，這些免疫因子可抑制抗凝血酶原激活物的產生，抑制纖溶系統(tǒng)活性，損傷血管內皮細胞，導致顱內血管狹窄。在進一步的機制研究中，Tendler等[34]認為甲狀腺功能亢進合并腦血管狹窄或閉塞的患者，細胞的增殖和血管調節(jié)異常與甲狀腺激素的免疫刺激有關，而這種免疫刺激主要是通過T細胞實現(xiàn)。DS患者的T細胞亞群分布有改變，主要表現(xiàn)為CD4+/CD8+T細胞比值降低、gdT細胞增多。不僅如此，其功能也有所變化，主要表現(xiàn)為改變T細胞對特定抗原及有絲分裂原的反應、T細胞內的信號傳導通路及異常地釋放某些細胞因子[35]，提示DS不僅使患兒更易患甲狀腺功能亢進，并且可以通過改變T細胞的分布及功能的病理生理過程，使DS合并甲狀腺功能亢進的患兒更易發(fā)生腦梗死。

從表1可見，合并免疫異常的有8例(例1～6、10、17)，其中有4例(5、6、10、17)是自身抗體陽性。有研究顯示，DS合并甲狀腺功能亢進患者的突出特點不僅表現(xiàn)為起病年齡早、無性別差異，更重要的是易合并其他自身免疫性疾病[36～39]。而DS就較易引起自身免疫性疾病和自身免疫抗體陽性[26,27,39,40]。此外，有研究顯示甲狀腺自身抗體陽性是缺血性腦卒中的獨立危險因素，免疫紊亂導致的動脈炎癥可能是甲狀腺功能亢進患者顱內血管狹窄或呈MMD的關鍵因素[41]。

本文患兒的腦梗死發(fā)生在甲狀腺功能控制后，且有明顯的免疫紊亂，在進行免疫抑制治療前其甲狀腺過氧化物酶抗體是正常值上限的200余倍，胰島細胞相關抗體、抗雙鏈DNA抗體 1∶101、抗組蛋白抗體 1∶101陽性，MPO 1∶101、PR3 1∶101 弱陽性，行免疫治療后，自身抗體陽性減弱且腦梗死未復發(fā)。臨床不排除患兒為自身抗體介導血管炎樣病變引發(fā)的腦梗死。

3.4 先天性心臟病 4/17(23.5%)合并心功能異常(例5，8，12，13)，其中有3例(8、12、13)合并先天性心臟病。先天性心臟病是腦卒中發(fā)病的重要誘因，有文獻報道14.6%～25%的先天性心臟病誘發(fā)腦梗死，且多伴有心臟畸形[14,42]。先天性心臟病不僅可以引起心內血栓，而且易并發(fā)低氧血癥、紅細胞增多癥或出現(xiàn)發(fā)紺，均為引起腦梗死的危險因素[43]。值得注意的是，因先天性心臟病誘發(fā)腦梗死的患兒多伴有動脈疾病，如顱外的動脈夾層或MMD[44,45]，因此DS患兒存在血管和心臟的因素可能更易發(fā)生腦梗死。本例患者行心臟彩超未見心臟畸形或心功能受損。

3.5 其他相關原因 Colleran等[46]研究發(fā)現(xiàn)血液中游離甲狀腺素水平與同型半胱氨酸、甲基丙二酸的水平呈正相關，而高同型半胱氨酸血癥是腦梗死的危險因素[47]，本例患兒在進行升白細胞治療時所用的利可君為半胱氨酸衍生物，雖然本例患兒未檢測同型半胱氨酸，但既往無利可君引起同型半胱氨酸血癥的報道，因此該藥物引起腦梗死的可能性較小。此外，據(jù)Quax等[48]研究報道，常用抗甲狀腺藥物丙基硫氧嘧啶可以導致甲狀腺功能亢進患者形成血管炎，這種血管炎已經在絕大部分甲狀腺功能亢進患者的腎、皮膚和肺等器官中觀察到，也可以推測顱內血管可能也存在這種血管炎。但目前尚缺少甲基硫氧嘧啶引起血管炎的報道。本例患兒在腦梗死前2周一直服用甲基硫氧嘧啶治療，因此藥物性血管炎可能較小。

此外，尚有其他因素可能參與腦梗死的發(fā)病，如凝血異常、血流動力學改變、腦細胞的高代謝及氧消耗增加等，本例患兒無相關表現(xiàn)和實驗室檢查發(fā)現(xiàn)。

4 結論

DS患兒合并自身免疫性甲狀腺炎等自身免疫性疾病時更易并發(fā)腦梗死，應該引起重視。在DS患者的隨訪過程中要注意腦梗死的發(fā)生，如一旦發(fā)現(xiàn)可采用溫和免疫治療方案，并適當抗凝治療預防血栓形成。

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(本文編輯：張崇凡,李衛(wèi)國)

Down′s syndrome in concomitant with Hashimoto thyrotoxicosis ，recurrent cerebral infarction: one case report and literature review

CHANGZhuo,LUOFei-hong,XILi,CHENGRuo-qian,ZHANGMiao-ying,LIXiao-jing

(DepartmentofPediatricEndocrinologyandInheritedMetabolicDisease,Children′sHospitalofFudanUniversity,Shanghai, 201102,China)

XI Li，E-mail:drxili@163.com

ObjectiveTo analyze the potential mechanisms of Down′s syndrome (DS) with cerebral infarction by reporting a case of Down′s syndrome (DS) combined with recurrent cerebral infarction, hashimoto thyrotoxicosis.MethodsThe diagnosis and treatments of a 10-years old girl with DS，Hashimoto thyrotoxicosis (HTT) and recurrent cerebral infarction were reported in detail. Clinical features of similar cases from published literatures were summarized. All literatures were retrieved systematically.ResultsA 10-years-old girl with DS(47,XX,+21) was admitted to our hospital due to weight loss, fatigue and sweating for 4 months. She was diagnosed as HTT due to obviously increased TPOAb, normal TRAb and depressed TSH. Test results were positive for anti-double-stranded DNA, anti-histone antibody, MPO and PR3. She then received antithyroid therapy and recovered. Two months after discharging from the hospital, she developed left and right sidecerebral infarction two times without obvious predisposing cause. She then accepted rehabilitation, anticoagulation and immunosuppressive therapy and myodynamia was recovered around three weeks later. Her general status kept stable more than one year before the current follow up. Nineteen related literatures concerning DS with cerebral infarction from web of science, pubmed, cnki and wanfang database were searched and seventeen of them were summarized. Infection occurred in 41.2% patients, moyamoya in 52.9%, thyroid dysfunction in 23.5% and 47.1% patients were found to have positive autoantibodies, however they had better prognosis in general.ConclusionChild with DS, cerebral infarction and HTT is extremely rare and autoimmunity disease in elder DS should be concerned.

Down′s syndrome ; Hashimoto′s thyroiditis; Thyrotoxicosis; Cerebral infarction; Children

復旦大學附屬兒科醫(yī)院內分泌遺傳代謝科 上海,201102

奚立，E-mail:drxili@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.03.011

2015-02-03

2015-05-20)