臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺設(shè)計(jì)探討

楊潤宇

（福斯特惠勒（河北）工程設(shè)計(jì)有限公司上海坤元醫(yī)藥工程分公司，上海 200050）

臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺設(shè)計(jì)探討

楊潤宇

（福斯特惠勒（河北）工程設(shè)計(jì)有限公司上海坤元醫(yī)藥工程分公司，上海 200050）

根據(jù)DB 31/T 687—2013規(guī)范要求，從工藝專業(yè)角度對臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺設(shè)計(jì)進(jìn)行簡述，并通過一個臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺方案設(shè)計(jì)的案例，結(jié)合相關(guān)規(guī)范，闡述該技術(shù)平臺設(shè)計(jì)要求。著重討論如何使該類工程設(shè)計(jì)符合規(guī)范要求。

臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺；工藝設(shè)計(jì)；設(shè)施配制要求；規(guī)范要求

細(xì)胞治療已有數(shù)百年歷史。首次細(xì)胞治療概念可以追溯到1493年至1541年，由菲律賓學(xué)者Auredus Paracelsus提出。細(xì)胞治療是指利用某些具有特定功能的細(xì)胞的特性，采用生物工程方法獲取或通過體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)等處理后，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)組織器官再生和機(jī)體康復(fù)等治療功效，從而達(dá)到治療疾病的目的。

細(xì)胞治療主要領(lǐng)域如圖1。

圖1 細(xì)胞治療主要領(lǐng)域Fig.1 Major areas of cellular therapy

近年來，細(xì)胞治療在國內(nèi)興起，為了規(guī)范臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺的設(shè)計(jì)和建設(shè)，2013年7月1日，上海市首先頒布了DB 31/T 687—2013《臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺設(shè)置基本要求》，這是一部對于臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺設(shè)計(jì)的指導(dǎo)性規(guī)范，規(guī)范中規(guī)定了在設(shè)計(jì)、建設(shè)、運(yùn)行過程中土建、消防、強(qiáng)弱電、自動控制、給排水的要求。

本文將著重圍繞上述規(guī)范，并結(jié)合工程設(shè)計(jì)實(shí)例展開討論。

1 臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺定義及其構(gòu)成

1.1 臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺定義

臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺（Technical platform for clinical cellular therapy）：實(shí)施臨床級細(xì)胞制備的軟硬件集成系統(tǒng)。該系統(tǒng)采用物聯(lián)網(wǎng)信息技術(shù)（采用標(biāo)準(zhǔn)化的技術(shù)體系實(shí)現(xiàn)各類數(shù)據(jù)以統(tǒng)一格式進(jìn)行采集、通信、存儲、處理與控制的技術(shù)）實(shí)現(xiàn)細(xì)胞制備環(huán)境參數(shù)受控、數(shù)據(jù)圖像處理和設(shè)備集成等智能化管控功能，滿足醫(yī)療專業(yè)人員從事細(xì)胞采集、分離純化、培養(yǎng)擴(kuò)增、鑒定質(zhì)控、凍存復(fù)蘇、細(xì)胞回輸?shù)燃夹g(shù)的臨床應(yīng)用[1]。

1.2 臨床細(xì)胞治療流程

臨床細(xì)胞治療流程如圖2。

圖2 細(xì)胞治療流程Fig.2 Cellular therapy process

1.3 臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺構(gòu)成

臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺一般分儲存區(qū)域、細(xì)胞操作區(qū)域、質(zhì)量控制區(qū)域、輔助區(qū)域。

儲存區(qū)域：細(xì)胞凍存室、物料存儲室、試劑存儲室、氣體存儲室等。

細(xì)胞操作區(qū)域：細(xì)胞采集室、準(zhǔn)備室、細(xì)胞分離室、細(xì)胞培養(yǎng)室、細(xì)胞檢測室等。

質(zhì)量控制區(qū)域：PCR檢測室、病毒檢測室、藥敏檢測室、陽性對照室、無菌檢測室等。

輔助區(qū)域：監(jiān)控中心、更衣室、資料檔案室、辦公室、洗衣中心、設(shè)備機(jī)房等。

2 臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺設(shè)計(jì)

2.1 臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺總體布局

平臺總體選址包括：充分利用城市基礎(chǔ)設(shè)施；地形規(guī)整，交通方便；避讓飲用水源保護(hù)區(qū)；避開化學(xué)、生物、噪聲、振動、強(qiáng)電磁場等污染源及易燃易爆場所；細(xì)胞治療用房宜與辦公等其他功能用房分開設(shè)置，不同類別細(xì)胞治療室宜獨(dú)立設(shè)置，合理分區(qū)；細(xì)胞治療建筑宜處于最小風(fēng)頻上風(fēng)向。DB 31/T 687指出 “平臺總體平面布置原則應(yīng)符合GB 19489、GB 50333、GB 50346、GB 50457的要求，應(yīng)有利于環(huán)境凈化，避免交叉污染等要求。建筑平面和空間應(yīng)具有適當(dāng)?shù)撵`活性?！盵1]

2.2 臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺的設(shè)計(jì)

臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺的核心區(qū)為細(xì)胞制備區(qū)域（提取、培養(yǎng)及誘導(dǎo)）。DB 31/T 687指出“平臺工藝流程應(yīng)符合臨床級細(xì)胞制備技術(shù)流程的要求，且應(yīng)符合人流物流分流的原則。”[2]同時與規(guī)?；乃幤飞a(chǎn)不同，細(xì)胞治療有著唯一性的特點(diǎn)?？紤]到以上兩個方面的要求，為了避免人流和物料之間的交叉污染，潔物物流和污物物流之間的交叉污染，在臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺的設(shè)計(jì)中主要采用單向流的設(shè)計(jì)分別設(shè)置人員的進(jìn)入和退出通道、原輔料的進(jìn)入和廢棄物的退出通道。同時結(jié)合相應(yīng)SOP，從硬件及軟件上減少交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，考慮到細(xì)胞制備區(qū)域可能會存在具有活性的微生物，所有的物品（包括廢棄物）均需先進(jìn)行滅活然后再傳出制備區(qū)域。

2.2.1 工藝平面

圖3為某臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺核心區(qū)域布置圖。圖中可見，本平臺核心區(qū)為2間處理間及其對應(yīng)配套的培養(yǎng)間和培養(yǎng)操作間。物流方面結(jié)合布置主要分以下三個區(qū)域進(jìn)出。物流主要包括處理操作用材料、處理操作用工器具、處理操作廢棄物（處理操作后廢棄物和處理操作后工器具）三方面。圖3中，北側(cè)區(qū)域?yàn)椤扒鍧嵾M(jìn)入?yún)^(qū)”，是處理操作材料、處理操作工器具的主要進(jìn)口。處理操作材料存放于暫存間，外清后通過傳遞窗進(jìn)入B級潔凈區(qū)域的存放間備用；實(shí)驗(yàn)工器具通過緩沖置于清洗滅菌間，需要使用時先進(jìn)行清洗后通過滅菌柜滅菌進(jìn)入B級潔凈區(qū)域潔凈物品間備用。南側(cè)區(qū)域?yàn)椤拔畚锾幚韰^(qū)”，污物打包后經(jīng)由滅菌柜滅活處理，人員從外圍走道取走污物包，廢棄物的處理需按照《醫(yī)療廢物管理?xiàng)l例》，而處理操作后工器具完全滅活后去至洗滅菌間。中間區(qū)域?yàn)椤凹?xì)胞制備操作區(qū)”，由2間處理間及其對應(yīng)配套的培養(yǎng)間和培養(yǎng)操作間，主要進(jìn)行細(xì)胞制備處理、培養(yǎng)及培養(yǎng)操作等工作。人流方面分為兩個部分。中央“操作區(qū)”人員攜打包的潔凈工作服由核心區(qū)中北側(cè)換鞋→脫工作服置于衣柜→穿潔凈工作服→緩沖進(jìn)入B級潔凈走道，于存放間取出所需操作物品和器材置于各處理間的傳遞窗中，然后進(jìn)入處理間進(jìn)行操作。處理完成后則離開處理間→B級潔凈走道→緩沖→脫去工作服→穿上新的工作服→穿鞋退出操作區(qū)。操作用的工作服必須經(jīng)過滅菌柜滅菌后收集至區(qū)域外的洗衣間洗衣整衣打包后由下次處理操作人員帶入?！扒鍧嵾M(jìn)入?yún)^(qū)”內(nèi)，工器具和操作材料處理人員則從北側(cè)換鞋更衣→緩沖進(jìn)入C級潔凈區(qū)域的工器具清洗滅菌間進(jìn)行操作。

2.2.2 公用工程

圖3 臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺核心區(qū)布置圖Fig.3 Layout drawing of clinical cellular therapy technology platform

臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺的設(shè)計(jì)，建筑裝飾選材需遵循不產(chǎn)塵、不積塵、耐腐蝕、防潮防霉、容易清潔和符合防火要求的原則，房間門需能夠自動關(guān)閉；插座、開關(guān)、燈具、監(jiān)測監(jiān)控設(shè)備均需采用嵌入式設(shè)計(jì)和安裝。潔凈空調(diào)的設(shè)置是保持潔凈區(qū)正常運(yùn)行、保障產(chǎn)品不受污染的重要手段；核心區(qū)的潔凈級別為B級，送風(fēng)須經(jīng)過高效過濾器過濾，通過合適的換氣次數(shù)，保證操作房間內(nèi)的潔凈度，防止對產(chǎn)品的污染，保障平臺的正常進(jìn)行；排風(fēng)需嚴(yán)格遵循GB 19489實(shí)驗(yàn)室排風(fēng)的要求，核心區(qū)排風(fēng)采用實(shí)驗(yàn)室頂端風(fēng)口高效過濾＋全排風(fēng)，確保帶有活菌污染的氣溶膠不影響其他區(qū)域。GB 50346明確指出 “生物安全實(shí)驗(yàn)室防護(hù)區(qū)的給水管道應(yīng)采取倒流防止器或其他有效防止回流污染的裝置，并且這些裝置必須設(shè)置在輔助工作區(qū)?！盵3]因此本平臺核心區(qū)，在可能因背壓，虹吸等因素導(dǎo)致的給水（包括純水、熱水）回流的管道系統(tǒng)中增設(shè)了止回閥或者氣體隔斷裝置，保證了給水和給氣管路流向的單向性。排水方面，核心區(qū)內(nèi)不設(shè)置排水地漏，而防護(hù)區(qū)內(nèi)的排水均根據(jù)壓差要求設(shè)置存水彎和液封，并在液封處添加了足夠的消毒液以保證排水的安全，并且所有的排水均獨(dú)立回收至指定的滅活系統(tǒng)進(jìn)行滅活處理。根據(jù)DB 31/T 687要求，本平臺的部分公用工程設(shè)備及部分儀器設(shè)備需按2級負(fù)荷供電，生物安全柜等關(guān)鍵設(shè)備均配備了不小于30 min的UPS電源。在臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺中的主要儀器設(shè)備具有統(tǒng)一的數(shù)據(jù)接口、電子標(biāo)識系統(tǒng)（條形碼系統(tǒng)、二維碼系統(tǒng)、射頻標(biāo)簽系統(tǒng)）、環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)、視頻監(jiān)控系統(tǒng)、出入口控制（門禁）系統(tǒng)、入侵報(bào)警系統(tǒng)、消防安全系統(tǒng)及中央數(shù)據(jù)處理追溯系統(tǒng)等。上述措施均保證了細(xì)胞治療的安全性、有效性、可追溯性。

2.3 臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺的儀器設(shè)備

核心區(qū)處理間配置了分析儀器和生產(chǎn)用的生物設(shè)備，如生物安全柜（Biological safety cabinet）、離心機(jī)、培養(yǎng)箱、倒置顯微鏡、深低溫冰箱等。生物安全柜具有保護(hù)操作者本人、操作室環(huán)境以及產(chǎn)品的三重保護(hù)功能，使其避免暴露于上述操作過程中可能產(chǎn)生的感染性氣溶膠和濺出物而設(shè)計(jì)的重要實(shí)驗(yàn)設(shè)備[2]。所有操作均須在生物安全柜中進(jìn)行，生物安全柜是核心區(qū)最重要的設(shè)備。根據(jù)生物安全防護(hù)水平的差異，生物安全柜可分為I級、II級和III級三種類型。不同級別、種類的生物安全柜與空調(diào)排風(fēng)系統(tǒng)的連接方式參見表1。

表1 不同級別、種類的生物安全柜與空調(diào)排風(fēng)系統(tǒng)的連接方式[3]Tab.1 Different levels and types of biological safety cabinets and the connection mode of HVAC exhaust system

表1為生物安全柜選型的最低要求。II級B型生物安全柜均為連接排氣系統(tǒng)的安全柜。連接安全柜排氣導(dǎo)管的風(fēng)機(jī)連接緊急供應(yīng)電源，目的在斷電下仍可保持安全柜負(fù)壓，以免危險(xiǎn)氣體泄漏。其前窗氣流速度最小量或測量平均值應(yīng)至少為0.5 m/s（100 fpm）。根據(jù)不同的設(shè)計(jì)目的和要求，綜合考慮各種型號的生物安全柜的特性和設(shè)備參數(shù)后，同時需注意DB 31/T 687指出“A/B型生物安全柜配備紫外燈定時功能；自帶或可按照視頻和粒子檢測可追溯系統(tǒng)”[1]。表2為臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺必備儀器設(shè)備技術(shù)特征及要求。其中消毒細(xì)胞培養(yǎng)箱需要內(nèi)置紅外精確高溫檢測探測器，內(nèi)置140 ℃自動滅菌功能，同時具有設(shè)備端口通訊功能和軟件管理功能。細(xì)胞培養(yǎng)箱所需要的二氧化碳?xì)怏w應(yīng)置于非潔凈區(qū)域。液氮罐由于重量較重，一般運(yùn)行重量為4 t左右，因此地坪需考慮加固處理，并盡量考慮設(shè)置在底層；液氮罐須具有液位報(bào)警和管理功能，同時，放置液氮罐的房間需要設(shè)置氧濃度探測器監(jiān)控該房間氧濃度含量，并與房間的事故風(fēng)機(jī)聯(lián)動以防止液氮泄漏對人體的傷害。

表2 臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺必備儀器設(shè)備技術(shù)特征及要求[1]Tab.2 Clinical cellular therapy technology platform's equipment technical characteristics and requirements

3 結(jié)論與展望

綜上所述，臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺設(shè)計(jì)的完善與否將極大的影響細(xì)胞治療的安全性、有效性、可追溯性。嚴(yán)格遵循國家法律法規(guī)，選用先進(jìn)、可靠、成熟的設(shè)備，合理有效的布局，合理的自動化控制等都是保證細(xì)胞治療安全性、有效性、可追溯性的前提。當(dāng)然在滿足上述要求后，如何更好地提高經(jīng)濟(jì)性，比如降低空調(diào)系統(tǒng)的能耗、降低設(shè)備運(yùn)行的成本等都將是今后該類工程項(xiàng)目思考的重點(diǎn)。

[1]DB31/T 687—2013臨床細(xì)胞治療技術(shù)平臺設(shè)置基本要求[S].

[2]張明.生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范 GB 50346—2011強(qiáng)制性條文解析[J].江蘇建筑.2012（1）：107～109.

[3]GB 50346—2011 生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)規(guī)范[S].

Discussion of Technological Platform for Clinic Cellular Therapy

Yang Runyu
（Foster Wheeler (Hebei) Engineering Design Co., Ltd, Shanghai 200050）

Based on the requirements specified in DB31/T 687—2013 and from view point of process specialty, the design of technological platform for clinic cellular therapy was described in this article.Exampled with one practical design case and combined with relevant codes, the design requirements for this technological platform was depicted.Furthermore, the methods to make engineering design conformed to requirements in code were emphasized.

technological platform for clinic cellular therapy; process design; facility configuration requirements; requirements in code

TU 246.9

：A

：2095-817X（2015）05-0032-005

2015-08-01

楊潤宇（1985—），男，助理工程師，主要從事醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)和生物工程設(shè)計(jì)。