供試品管理對藥品臨床前安全評價動物實驗的重要性

袁海銘 汪 軍 張愛華

(江西省藥物研究所安全評價中心，江西 南昌 330029)

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供試品管理對藥品臨床前安全評價動物實驗的重要性

袁海銘 汪 軍 張愛華

(江西省藥物研究所安全評價中心，江西 南昌 330029)

為了確保非臨床安全評價動物實驗的準(zhǔn)確性，根據(jù)《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，結(jié)合本中心在臨床前安全評價過程中對供試品管理的工作實踐，談?wù)劰┰嚻饭芾韺λ幤放R床前安全評價動物實驗極為重要，對于預(yù)測藥物臨床安全性有著極為重要的意義，國家GLP規(guī)范管理應(yīng)在供試品管理方面提出嚴(yán)格要求。

GLP 供試品管理 安全性評價研究

GLP中供試品管理與分析目的是保證非臨床安全評價試驗過程中每只動物供試品的給藥量準(zhǔn)確。我國食品藥品監(jiān)督管理局于2003年9月1日頒布實施了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，非臨床安全性評價是新藥開發(fā)中的重要內(nèi)容，其耗時長、花費大，其結(jié)果對于發(fā)現(xiàn)新藥的毒性，預(yù)測臨床安全性具有重要的意義。供試品是非臨床安全性評價獲得可靠結(jié)果的基礎(chǔ)，先決條件。供試品的質(zhì)量與配制后的準(zhǔn)確性直接影響非臨床安全性動物實驗的結(jié)果，決策錯誤及新藥的后期開發(fā)，因此在新藥臨床前安全性評價過程中供試品的管理與分析具有非常重要的意義。

1 供試品管理

供試品管理主要是遵循GLP規(guī)范要求，保障供試品在動物給藥期間的數(shù)量與質(zhì)量。包括供試品的接收、使用、保管、留樣、剩余供試品的回收、處理等。

1.1 供試品接收

由委托方提供供試品，并填寫送樣單，注明供試品的批號、數(shù)量、儲存條件、有效期、理化性質(zhì)、毒性、溶解性等。供試品負(fù)責(zé)人核實情況并記錄到達(dá)的供試品規(guī)格、數(shù)量、包裝及破損情況，通知SD確認(rèn)。接收供試品時，需委托方提供相關(guān)的檢測報告或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 供試品的保管與分發(fā)

嚴(yán)格按照委托方提供的儲存條件，分區(qū)、分類保管供試品，避免交叉污染。將供試品可供定性定量檢測的2倍量作為留樣樣品，在供試品相同條件下保存。對保管供試品的各個區(qū)域進行溫、濕度控制。

供試品分發(fā)使用應(yīng)注意數(shù)量與質(zhì)量的保證，每次動物實驗按當(dāng)天使用數(shù)量供給，剩余藥品數(shù)量都需進行登記，保證供試品的出入平衡，使用數(shù)量到位。保證供試品的保存條件，包括在供試品庫以及領(lǐng)用后直至返還的保存條件，以保證供試品的質(zhì)量沒有變化。

1.3 剩余供試品的處理

剩余供試品包括使用和未使用的剩余供試品，試驗結(jié)束后，剩余供試品應(yīng)根據(jù)委托方的要求進行廢棄或返還。由于進行臨床前安全評價的樣品存在未知毒性，如委托方不需要返還，應(yīng)按照環(huán)保要求進行處理，并詳細(xì)登記供試品的處理方法與數(shù)量。

2 供試品分析

近來，不斷有相關(guān)研究機構(gòu)和專家反映，由于未能在有關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則中要求開展安評試驗的供試品的相應(yīng)檢測，致使安評試驗結(jié)果具有不確定性。為了使安評結(jié)果準(zhǔn)確可靠，國家食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)對各安評中心加強供試品監(jiān)督檢測。

2.1 供試品分析的內(nèi)容

供試品分析包括配制前與配制后的供試品分析。配制前供試品大部分由廠家提供分析報告，由供試品管理員來核實供試品的來源、批號、純度、濃度、溶解性等信息。

若供試品需經(jīng)配制后給藥，則應(yīng)提供供試品在溶媒中的穩(wěn)定性、均一性(非溶液體系)等檢驗報告(濃度范圍需能覆蓋全部毒理試驗的濃度范圍)，以及配制后的供試品濃度分析報告。應(yīng)由相關(guān)檢測方提供針對檢測供試品濃度和含量分析的方法學(xué)驗證報告。進行配制后供試品分析時，應(yīng)進行溶媒的分析，證明溶媒中不含供試品。

2.2 供試品分析的周期

在首次給藥前應(yīng)完成供試品及配制后供試品的分析，如給藥期超過3個月則應(yīng)在給藥中期及給藥后期測定配制后供試品的濃度和質(zhì)量。

此外，由于供試品的毒性未知，因此供試品分析實驗人員都應(yīng)注意自身的防護，帶口罩、帽子、手套或眼鏡。

3 討論

3.1 供試品質(zhì)量變化導(dǎo)致的動物死亡與實驗結(jié)果偏差頻繁出現(xiàn)，影響了非臨床安全評價實驗的結(jié)果判斷與藥物的安全性評價，本中心曾出現(xiàn)因陽性藥品未進行含量分析，而其含量偏低導(dǎo)致動物實驗偏差，陽性組未出現(xiàn)陽性結(jié)果。也有文獻(xiàn)報道供試品配制的濃度影響溶血性實驗結(jié)果。[4]由于供試品對于動物實驗結(jié)果的影響是直接而顯著的，因此必須嚴(yán)格規(guī)范管理。

3.2 供試品的配制溫度、溶媒選擇、配制攪拌時間，攪拌轉(zhuǎn)速都會對配制后供試品的濃度與均勻性造成影響，以致影響到非臨床安全性評價的動物實驗結(jié)果，因此供試品配制方法驗證時的設(shè)備與條件應(yīng)與給藥時的配制條件相同，如在給藥時應(yīng)維持檢測取樣時相同磁力攪拌速度(供試品配制后若為混懸液)或溫度、避光等條件，以保障動物實驗給藥時供試品的質(zhì)量。

[1]藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范[S]國家食品藥品監(jiān)督管理局令第2號，2003.

[2]李佐剛，王秀文，王軍志，等.藥品臨床前安全評價過程中供試品的GLP管理[J].中國藥事，2007，21(6)：371.

[3]顧利強，辛艷飛，高海燕，等.GLP機構(gòu)供試品分析相關(guān)問題的探討[J].毒理學(xué)雜志2012，26(5)：388-390.

[4]陳冬芬，匡榮，朱社敏.溶血性試驗供試品藥物濃度的探討[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)2010，27(4)：335-337.

[5]朱慶，楊威.GLP條件下供試品管理的探討[J].中國職業(yè)藥師，2009，6(11)：32-34.