腹腔鏡膽囊切除術(shù)中意外膽囊癌的診斷與治療進(jìn)展

李 雷，曹葆強(qiáng)

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥，230012;2.武警安徽總隊(duì)醫(yī)院)

膽囊癌(gallbladder cancer，GBC)是膽道系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，該病在臨床早期無特征性表現(xiàn)，癥狀也易被膽石癥、膽囊炎的臨床表現(xiàn)所掩蓋。多數(shù)患者往往在行膽囊切除術(shù)中或術(shù)后病理學(xué)檢查時(shí)才確診為GBC。目前膽囊切除術(shù)(開腹/腹腔鏡)仍是治療膽石癥等膽囊良性疾病最常見的治療手段。隨著接受膽囊切除術(shù)患者數(shù)量的逐步增多及腹腔鏡技術(shù)的普及，發(fā)現(xiàn)意外膽囊癌(incidental gallbladder cancer，IGBC)的病例也呈上升趨勢(shì)。Tantia 等［1］對(duì)3 205 例膽囊疾病患者行腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy，LC)，IGBC 的發(fā)生率為0.59%。GBC 患者多數(shù)與膽結(jié)石有關(guān)。超聲檢查在診斷伴有膽結(jié)石的GBC 時(shí)，GBC 更難被B超發(fā)現(xiàn)。這就需要結(jié)合臨床相關(guān)高危因素，包括:(1)中老年，女性，＞50 歲，且病程長(zhǎng)，膽囊結(jié)石病史在5年以上。(2)膽囊結(jié)石直徑＞2.0 cm 或伴膽囊萎縮。(3)膽囊結(jié)石伴囊壁增厚且硬。(4)單個(gè)無蒂或增大明顯的膽囊息肉，基底部較寬且質(zhì)地硬等。(5)膽囊周圍淋巴結(jié)腫大，伴有CA199、CEA 等腫瘤指標(biāo)升高。

1 臨床診斷

臨床的體格檢查是十分必要和有價(jià)值的，應(yīng)給予重視?；颊叩呐R床體格檢查應(yīng)包括一般情況、有無黃疸、左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)、肝臟觸診情況、腹部情況、手術(shù)切口有無種植等情況，并常規(guī)檢測(cè)肝功能。在對(duì)疾病診斷的過程中，模糊的腹部癥狀往往會(huì)影響醫(yī)生對(duì)GBC 的診斷，而GBC 患者往往會(huì)出現(xiàn)一些非特異性癥狀，如厭食和體重減輕，以及黃疸等癥狀。因此，影像學(xué)的檢查對(duì)認(rèn)識(shí)和鑒別疾病具有至關(guān)重要的作用。常用的影像學(xué)檢查有超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、MRI 等技術(shù)。

1.1 超聲 在膽囊疾病的診斷及鑒別診斷中，超聲是首選的影像學(xué)技術(shù)，可以揭示膽囊息肉樣病變可能侵犯的周圍組織結(jié)構(gòu)。鈣化的膽囊結(jié)石、瓷化膽囊、膽囊壁厚(大于3 mm)和增強(qiáng)的血管分布聲像圖特征都可以通過超聲呈現(xiàn)出來，進(jìn)而判斷是否為潛在的惡性腫瘤。應(yīng)用高分辨率超聲鑒別良性子宮腺肌癥和GBC 是有臨床意義的［2］。雖然膽囊占位性病變?cè)诔晥D像上有一定的特點(diǎn)，但對(duì)于不同的病理類型及形態(tài)上十分接近的病變，特別是早期GBC，完全依賴常規(guī)超聲檢查鑒別存在一定困難，因此隱匿性GBC 患者接受LC 必然會(huì)導(dǎo)致中轉(zhuǎn)開腹［3］，甚至需行二次根治手術(shù)，增加了患者的痛苦與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此我們認(rèn)為常規(guī)超聲用于LC 的術(shù)前評(píng)估存在不足，而超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)是近年來應(yīng)用于臨床的新型診斷技術(shù)，可實(shí)時(shí)觀察病灶血流灌注及顯示病灶周圍的微血管，已成為快捷、無創(chuàng)、準(zhǔn)確的影像學(xué)檢查手段。徐琳等［4］對(duì)417 例膽囊疾病患者LC術(shù)前給予CEUS 檢查，通過與術(shù)后病理結(jié)果相比，CEUS 對(duì)GBC 診斷準(zhǔn)確率為93.9%(31/33)。

1.2 內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺(endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration，EUS-FNA) EUS-FNA 是目前對(duì)疑似GBC 較為準(zhǔn)確的檢查方式，通過超聲能使膽囊呈現(xiàn)精確的高分辨成像，并能通過細(xì)針在超聲引導(dǎo)下穿刺取樣進(jìn)行診斷［5］。EUS-FNA 活檢是一種可行、安全可靠的獲取膽囊病變樣品的方法。淋巴結(jié)活檢能與膽囊EUS-FNA 形成互補(bǔ)，同時(shí)有助于進(jìn)行淋巴結(jié)分期及組織學(xué)診斷。83 例中50 例疑似GBC 患者行區(qū)域淋巴結(jié)或膽囊EUS-FNA 術(shù)，其診斷敏感性為94.8%，明顯高于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)的47. 4%;同時(shí)EUSFNA 未引起任何并發(fā)癥，而ERCP 并發(fā)癥發(fā)生率則為6.7%，如急性胰腺炎［6］。

1.3 CT CT 對(duì)于肝膽胰等腹部占位性病變有很大應(yīng)用價(jià)值，能夠識(shí)別累及淋巴結(jié)、肝臟或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的任何病變。CT掃描經(jīng)常用于術(shù)前，以確定可進(jìn)行膽囊切除范圍的精度(高達(dá)93%)［7］。朱?。?］回顧分析對(duì)GBC 患者的影像學(xué)檢查，其中15 例行增強(qiáng)CT 檢查，診斷符合率86.7%(13/15)，其中6例示膽囊壁彌漫性增厚、內(nèi)壁僵硬不光整，增強(qiáng)掃描膽囊壁和突出的軟組織影強(qiáng)化明顯;4 例顯示膽囊壁局限性不規(guī)則增厚;3 例顯示膽囊窩軟組織腫塊，腫塊與周圍組織分界不清，周圍淋巴結(jié)增大影伴膽管擴(kuò)張。

1.4 磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP) MRCP 是近年發(fā)展起來并日趨成熟的檢查方法，它對(duì)膽道疾病的診斷價(jià)值已經(jīng)得到肯定，是肝膽胰管系統(tǒng)疾病重要的無創(chuàng)性診斷方法，診斷價(jià)值優(yōu)于CT 及B超。MRCP 對(duì)膽管結(jié)石、膽管異常、膽總管擴(kuò)張、膽管狹窄均有較好的診斷價(jià)值。MRCP 和三維磁共振成像可準(zhǔn)確地檢測(cè)癌變所侵犯的血管，其敏感性和特異性可達(dá)100% 和87%［9］。

1.5 氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT，F(xiàn)DG-PET/CT) PET-CT 能夠捕獲攝取氟脫氧葡萄糖的腫瘤細(xì)胞。PET-CT 實(shí)現(xiàn)了功能顯像和解剖結(jié)構(gòu)的有機(jī)結(jié)合，對(duì)惡性腫瘤的診斷、分期、療效評(píng)價(jià)等方面具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。汪嬌等［10］對(duì)38 例疑似GBC 患者行PET-CT 檢查，診斷正確率為92.1%，遠(yuǎn)優(yōu)于其它影像學(xué)檢查。PET-CT 對(duì)膽道癌可更準(zhǔn)確成像，特別在患者潛在可切除腫瘤基礎(chǔ)上的傳統(tǒng)成像，同時(shí)還能發(fā)現(xiàn)隱匿性轉(zhuǎn)移疾病，還可幫助驗(yàn)證切除術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)情況［11］。PET-CT 在術(shù)前對(duì)于鑒別是否為良性疾病十分有幫助，并能在術(shù)后檢測(cè)殘留情況［12］。

1.6 腫瘤標(biāo)志物 在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)GBC 具有特異性的腫瘤標(biāo)志物?，F(xiàn)有文獻(xiàn)［13］表明血清腫瘤標(biāo)志物CEA 和CA199對(duì)于IGBC 術(shù)后殘余病灶的診斷缺乏指導(dǎo)意義。檢測(cè)膽囊中的腫瘤標(biāo)志物比血液更敏感，聯(lián)合檢測(cè)能顯著提高術(shù)前診斷率。Rana 等［14］研究表明，CA242對(duì)膽道惡性腫瘤的敏感性優(yōu)于CA199、CEA，其敏感性可達(dá)84%，是目前已知的最為敏感的腫瘤標(biāo)志物。這些腫瘤標(biāo)志物對(duì)評(píng)估腫瘤的惡性程度及治療效果僅起參考作用。

2 手術(shù)治療

LC 是治療膽石癥等膽囊良性疾病最常見的術(shù)式。IGBC在腹腔鏡下多具有隱匿性，并且常在膽囊切除、膽囊取出腹腔后或病理檢查后才被懷疑或發(fā)現(xiàn);在實(shí)際操作中，應(yīng)重視術(shù)中膽囊及周圍組織存在的可疑病變，并在術(shù)后常規(guī)切開膽囊進(jìn)行檢查，這有助于醫(yī)生增加發(fā)現(xiàn)GBC 的概率。在腹腔鏡探查時(shí)即能認(rèn)為是GBC 者，往往已是晚期。這時(shí)就應(yīng)根據(jù)術(shù)者腹腔鏡的技術(shù)水平來決定是否繼續(xù)行腹腔鏡手術(shù)，或中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)，但總的原則仍是按GBC 根治原則處理。腹腔鏡下處理的IGBC 特別是有膽囊破潰、膽漏或腫瘤已突破漿膜者，其切口應(yīng)按無瘤原則處理，可用5-FU、蒸餾水沖洗和浸泡腹腔及切口。

對(duì)于術(shù)后病理報(bào)告確診的GBC 病例，能否二次實(shí)施手術(shù)及采取何種術(shù)式主要依疾病的嚴(yán)重程度而定。而GBC 的病程也是決定GBC 患者預(yù)后最根本的因素。只有根據(jù)GBC分期，選擇合適的手術(shù)方式才能達(dá)到最佳的預(yù)期療效。

目前，GBC 分期在國(guó)際上主要應(yīng)用Nevin 分期及國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM 分期。Nevin 分期是按病變侵犯深度和范圍進(jìn)行分期:Ⅰ期，癌組織僅位于黏膜內(nèi)，即原位癌;Ⅱ期，癌組織侵及膽囊壁黏膜層和肌層;Ⅲ期，癌組織侵及膽囊壁全層，即黏膜層、肌層和漿膜層;Ⅳ期，癌組織侵及膽囊壁全層并伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;Ⅴ期，癌組織侵及肝臟、膽囊鄰近臟器，或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM 分期:0 期，TisN0M0;Ⅰ期，T1a，T1b，N0M0;Ⅱ期，T2N0M0;Ⅲ期，T3N0M0(ⅢA期)，T1-3N1M0(ⅢB期);Ⅳ期，T4N0-1M0(ⅣA期)、T1-4N2M0(ⅣB期)。由于TNM 分期與腫瘤的預(yù)后及手術(shù)根治性切除有更強(qiáng)的相關(guān)性，所以目前TNM 分期占據(jù)主導(dǎo)地位［15-16］。

外科手術(shù)是治療GBC 最為有效的方法，也是唯一可能根治GBC 的方法。外科醫(yī)生通過GBC TNM 分期來確定疾病程度和采取何種手術(shù)方案，而T 分期是決定腫瘤是否可手術(shù)切除及切除范圍的最重要因素，尤其IGBC 的患者，對(duì)于指導(dǎo)外科醫(yī)生決定是否二次手術(shù)及最終選擇何種手術(shù)方案尤為重要。

若GBC 患者一旦確診，則需要行根治性切除術(shù)［17］，GBC根治術(shù)切除范圍包括整個(gè)膽囊、膽囊床2 cm 或更大范圍肝組織及肝門部、肝胃韌帶、十二指腸后、胰周、腹腔干周圍淋巴結(jié)。采取手術(shù)治療來提高患者長(zhǎng)期存活率是十分必要的。對(duì)于Tis 及T1分期患者，單純LC［18-20］即可。對(duì)Tis 及T1分期早期GBC 患者而言，膽囊管切緣是和預(yù)后相關(guān)的最重要因素，只要切緣陰性，5年存活率可達(dá)到100%［21］。若IGBC膽管切緣病理回報(bào)為陽(yáng)性應(yīng)考慮行膽總管切除及膽腸吻合術(shù)。如果首次手術(shù)是LC，再次手術(shù)時(shí)則應(yīng)將所有穿刺部位行足夠范圍切除而避免穿刺部位種植［22］。目前，針對(duì)T1b期的IGBC 患者的治療仍存在爭(zhēng)議。Cavallaro 等［23］認(rèn)為T1b以上分期應(yīng)切除膽囊床周圍至少2～3 cm 的肝實(shí)質(zhì)和清掃淋巴結(jié)。有研究［24］表明根治性切除較單純膽囊切除，患者的5年生存率由40%提高至72%。

對(duì)于T2以上分期患者應(yīng)行根治性切除術(shù)(又稱擴(kuò)大的膽囊切除術(shù))［19］。對(duì)于確診pT1期以外的IGBC 應(yīng)該盡早開腹行GBC 根治術(shù)，并采取必要措施防止腫瘤種植和轉(zhuǎn)移［20］。對(duì)于pT2分期的患者，因膽囊床一側(cè)的膽囊壁沒有漿膜層覆蓋，腫瘤侵犯肌層后易侵及肝臟組織，所以必須給予ⅣB、V段肝切除。該術(shù)式較單純膽囊切除術(shù)5年生存率可由20%提升至70%［25］。

T3分期病變對(duì)外科醫(yī)生來說是一個(gè)難題，是選擇手術(shù)還是給予姑息性化療，對(duì)醫(yī)生和患者都是一個(gè)艱難的選擇。若手術(shù)，則需要對(duì)病變周圍臟器整塊切除，膽管切除，廣泛的淋巴結(jié)清掃和手術(shù)重建。T4分期是不可進(jìn)行根治性切除的，患者應(yīng)接受姑息性治療。對(duì)于IGBC 不同分期患者的預(yù)后，與腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)狀態(tài)、血管或神經(jīng)浸潤(rùn)、腫瘤分化程度、手術(shù)切除程度、膽汁溢出、手術(shù)類型及患者的一般情況等因素密切相關(guān)。術(shù)后隨訪，對(duì)于了解治療效果及患者治療后生存狀況是十分必要的。

如今腔鏡技術(shù)應(yīng)用較為普及，IGBC 的病例隨著LC 的增加而增加。GBC 也成為消化外科及肝膽外科常見的惡性腫瘤。因此，對(duì)于膽石癥及膽囊息肉等病變行膽囊切除術(shù)時(shí)術(shù)者應(yīng)警惕IGBC 存在的可能，尤其是在GBC 高發(fā)地區(qū)及存在不典型病例時(shí)。對(duì)于疑似GBC 病例，盡量避免發(fā)生腫瘤種植轉(zhuǎn)移，在行LC 時(shí)應(yīng)注意［26］:(1)盡量避免膽囊壁破損膽汁外溢，原則上在取出膽囊標(biāo)本時(shí)應(yīng)使用標(biāo)本袋，以免套管穿刺部位種植;(2)術(shù)前高度懷疑GBC 的，建議首選開放膽囊切除;(3)進(jìn)展期IGBC 腹腔鏡套管穿刺部位種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率為5%～20%，若病理證實(shí)為T2期及以上的IGBC，在補(bǔ)行根治性手術(shù)的同時(shí)，須切除套管穿刺部位腹壁組織;(4)病理證實(shí)為T2期及以上的IGBC，應(yīng)轉(zhuǎn)至有條件的外科中心進(jìn)行根治手術(shù)。

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