細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（SOCS）與免疫調(diào)節(jié)

黃元蘭1 閆偉1 付兆強(qiáng)1 鄧安梅2★

·綜述·

細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（SOCS）與免疫調(diào)節(jié)

黃元蘭1 閆偉1 付兆強(qiáng)1 鄧安梅2★

細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）是一類可由多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生，又能通過(guò)多種途徑對(duì)細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行負(fù)向調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)分子。眾多研究發(fā)現(xiàn)SOCS蛋白家族是一個(gè)非常重要的可以負(fù)向調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路的分子家族。本文將著重闡述介紹SOCS家族在炎癥和自身免疫性疾病中的作用。

SOCS；固有免疫；炎癥

細(xì)胞因子在骨髓細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的發(fā)育、分化以及發(fā)揮功能等幾個(gè)方面起著重要的作用。如白介素、干擾素以及造血生長(zhǎng)因子等能活化JAK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及促進(jìn)STAT通路的轉(zhuǎn)錄［1-2］。在JAK/STAT信號(hào)通路中，細(xì)胞因子的結(jié)合可以導(dǎo)致受體的低聚反應(yīng)從而啟動(dòng)JAK激酶（JAK1，JAK2，JAK3以及Tyk2）的活化。而CIS/SOCS（細(xì)胞因子信號(hào)通路阻抑蛋白家族）是其中重要的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號(hào)通路的蛋白質(zhì)家族［3-5］。CIS是這個(gè)家族中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的含有SH2區(qū)域的蛋白成員［6］，研究者認(rèn)為CIS是由EPO（紅細(xì)胞生成素）誘導(dǎo)出來(lái)的具有調(diào)節(jié)早期基因功能的分子。報(bào)導(dǎo)指出CIS是STAT5信號(hào)通路的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子，它可以通路其SH2結(jié)構(gòu)區(qū)與細(xì)胞因子受體的磷酸氨基酸殘基結(jié)合，從而掩蓋STAT5的結(jié)合位點(diǎn)。已有CIS轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)指出，CIS是一個(gè)非常特異的STAT5的負(fù)向調(diào)節(jié)因子［7］。這個(gè)家族的第二個(gè)成員是由3個(gè)不同的研究小組通過(guò)不同的方法驗(yàn)證到，并為之命名SOCS1（細(xì)胞因子信號(hào)通路阻抑蛋白1）或JAB（JAK結(jié)合蛋白）［3，8-9］。研究指出該SOCS1分子可以與JAK激酶相結(jié)合進(jìn)而極強(qiáng)地抑制JAK酪氨酸激酶的活性。與此同時(shí)，眾多的研究發(fā)現(xiàn)SOCS蛋白家族是一個(gè)非常重要的可以負(fù)向調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路的分子家族。除此之外，最新的基因缺陷小鼠研究還指出SOCS蛋白家族在免疫功能、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝性疾病以及腫瘤中也起著的調(diào)控作用［10-16］。本文將著重闡述介紹SOCS（細(xì)胞因子信號(hào)抑制蛋白）家族與炎癥和自身免疫之間的相互作用。

1　CIS/SOCS家族

CIS/SOCS家族是一組胞內(nèi)蛋白，是由細(xì)胞分泌產(chǎn)生卻能反饋性抑制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)向調(diào)節(jié)因子。該家族由8個(gè)成員所組成：分別是CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6和SOCS7。它們有著相似的結(jié)構(gòu)，都包括中央的SH2結(jié)構(gòu)域，長(zhǎng)度和序列可變的氨基端結(jié)合區(qū)以及稱之為SOCS盒含有約40個(gè)氨基酸殘基的羧基端保守序列即CH結(jié)構(gòu)域［17］。Yasukawa［18］等指出SOCS1和SOCS3都可以通過(guò)KIR（N-未端的激酶抑制結(jié)構(gòu)）直接抑制JAK酪氨酸激酶的活性。Sasaki［19］等指出SOCS3結(jié)構(gòu)中SH2區(qū)域?qū)AK激酶的活化沒有很高的親和力，而反過(guò)來(lái)，SOCS3蛋白中的KIR（激酶抑制結(jié)構(gòu)）卻與JAK2有著較高的親和力。SOCS3相結(jié)合的受體可以活化STAT3，因此SOCS3對(duì)STAT3有著較為特異的抑制作用，此外，在受到IL-12活化后，SOCS3還能抑制STAT4的活性［20］。SOCS1和SOCS3不僅可以抑制STAT活性，還能抑制其它信號(hào)通路，如Ras/ERK，以及PI3K從而影響細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等［20］。經(jīng)細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子刺激后，SOCS3酪氨基酸磷酸化，而Y221受到磷酸化的SOCS3作用可以與P120-RasGAP相互作用，從而促進(jìn)了ERK的活化。雖然SOCS蛋白可以抑制生長(zhǎng)因子的反應(yīng)性，然而經(jīng)磷酸化SOCS3卻能通過(guò)Ras通路保證細(xì)胞的存活以及增殖［21］。

2　SOCS與炎癥的關(guān)系

2.1SOCS1與組織炎癥

SOCS1是機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。早期正常的小鼠將SOCS1敲除3周后可發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)停滯及死亡現(xiàn)象，同時(shí)出現(xiàn)外周T細(xì)胞的活化，肝臟的壞死以及主要器官中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)［22］。此外Alexander等研究指出SOCS1敲除小鼠對(duì)IFNγ信號(hào)通路出現(xiàn)了高敏反應(yīng)從而導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)炎癥繼而死亡。如果SOCS-/-小鼠中的IFNγ基因或是IFNγ受體基因缺失的話，則新生小鼠的死亡率則會(huì)大大降低［22］。Tanaka等［23］通過(guò)分析T細(xì)胞特異性SOCS1敲除小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)SOCS1是一個(gè)極為重要的T細(xì)胞負(fù)向調(diào)節(jié)因子。經(jīng)特異性敲除的小鼠出現(xiàn)了各種炎癥性疾病以及IFNγ水平的高表達(dá)。此外，還有報(bào)導(dǎo)指出SOCS1可以通過(guò)調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞來(lái)抑制炎癥反應(yīng)。Torisu等通過(guò)研究肝臟特異性SOCS1敲除小鼠發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞中SOCS1基因的缺失可以促進(jìn)凋亡信號(hào)通路的活化（包括STAT1和JNK信號(hào)通路）從而引起ConA（伴刀豆球蛋白A）誘導(dǎo)的肝炎［24］。NKT細(xì)胞中SOCS1基因的缺失可以出現(xiàn)Ⅰ型NKT細(xì)胞的大量減少，Ⅱ型NKT細(xì)胞的增多從而引起ConA（伴刀豆球蛋白A）誘導(dǎo)的肝炎。然而SOCS1缺失小鼠中Ⅰ型NKT細(xì)胞與Ⅱ型NKT細(xì)胞之間產(chǎn)平衡機(jī)制則有待研究和闡述。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中SOCS1缺失可引起機(jī)體對(duì)LPS的高度反應(yīng)性［25］，DC細(xì)胞SOCS1缺失可以促進(jìn)Th1細(xì)胞的超活化從而引起狼瘡樣自身免疫性疾病以及抗腫瘤免疫反應(yīng)［26-27］。Chinen等［10］指出SOCS1通過(guò)調(diào)節(jié)抑制前列腺素E-2（PGE2）介導(dǎo)的DC以及巨噬細(xì)胞從而在腸道免疫平衡中起著重要的作用。研究指出SOCS1/Rag2敲除的新生小鼠雖然不會(huì)立即死亡，但是在其2～6個(gè)月之后就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的結(jié)腸炎，析其原因主要是由于PGE-2介導(dǎo)的抗炎性機(jī)能的損傷。有報(bào)導(dǎo)指出PGE2能通過(guò)C-Fos來(lái)抑制NF-κB的活化從而阻抑了TLR信號(hào)通路［28］。而SOCS1缺失的DC細(xì)胞中該抑制系統(tǒng)受到損傷導(dǎo)致了STAT1的超活化。此外，還有報(bào)導(dǎo)指出SOCS1還參與了糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的STAT1抑制機(jī)制［29-30］。

2.2SOCS1與感染

結(jié)核桿菌感染后SOCS1水平明顯增高且其對(duì)IL-12的反應(yīng)性降低從而引起巨噬細(xì)胞分泌IFN-λ的能力受損。在感染早期，巨噬細(xì)胞中表達(dá)的SOCS1以IFN-λ依賴的方式阻礙了結(jié)核桿菌的清除。而另一方面，非巨噬細(xì)胞中表達(dá)的SOCS1則保護(hù)機(jī)體使其免受感染誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［31］。同樣地，機(jī)體在受到剛地弓形蟲感染后，SOCS1的表達(dá)也增高。丙型肝炎病毒核心蛋白能通過(guò)與Gc1qR補(bǔ)體受體相互作用從而啟動(dòng)SOCS1的表達(dá)［32］。以上這些研究都表明巨噬細(xì)胞經(jīng)各種病毒感染后可以誘導(dǎo)SOCS1的表達(dá)進(jìn)而抑制TLR信號(hào)通路，減少IL-12的分泌以及降低IFN-λ的反應(yīng)性。這是各種病原微生物躲避宿主免疫一個(gè)重要的機(jī)制。

2.3SOCS3調(diào)節(jié)IL-6介導(dǎo)的抗炎和促炎反應(yīng)

SOCS3在固有免疫炎癥中的作用機(jī)制較為復(fù)雜。Yasukawa等［33］研究發(fā)現(xiàn)SOCS3缺陷小鼠巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)STAT3的抗炎效應(yīng)從而減少炎癥因子的產(chǎn)生從而能使小鼠不患內(nèi)毒素血癥。此外研究還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞特異的SOCS3敲除小鼠可以降低IL-12的反應(yīng)性從而更易患弓形蟲病。SOCS3在抑制IL-6信號(hào)通路促進(jìn)機(jī)體對(duì)控制剛地弓形蟲感染的免疫反應(yīng)中起著重要的作用［34］。研究還發(fā)現(xiàn)，造血細(xì)胞中SOCS3缺陷的小鼠在成長(zhǎng)過(guò)程中更易患致命性炎癥性疾病，并在關(guān)節(jié)中出現(xiàn)大面積的病理組織的改變以及IL-6表達(dá)的增高［35］?？偟脕?lái)說(shuō)SOCS3對(duì)機(jī)體的炎癥反應(yīng)既可以發(fā)揮抗炎作用也具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的效應(yīng)，這種選擇效應(yīng)主要依賴于IL-6在機(jī)體中起著促炎或是抗炎作用。

3　SOCS與固有免疫

機(jī)體對(duì)病原微生物的免疫作用通常可以分為固有免疫與獲得性免疫兩種，而固有免疫則可以通過(guò)各種途徑非特異性的防御各種入侵的病原體。TLR信號(hào)通路就可以在機(jī)體受到病原體入侵時(shí)啟動(dòng)自身的固有免疫反應(yīng)從而清除相應(yīng)的病原體。而這一作用機(jī)制應(yīng)受到嚴(yán)密的調(diào)控以防止過(guò)度的炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體造成的損傷。

3.1SOCS1與TLR信號(hào)通路

有研究表明，SOCS1缺陷小鼠對(duì)LPS呈現(xiàn)高反應(yīng)性和敏感性從而導(dǎo)致腫瘤壞死因子（TNF）及IL-12的產(chǎn)生增高［36］。眾所周知，IFN-λ是內(nèi)毒素休克一個(gè)非常重要的調(diào)節(jié)因子。而在SOCS1敲除的小鼠中體內(nèi)注射LPS后，發(fā)現(xiàn)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）及T細(xì)胞分泌IFN-λ急劇增加致小鼠發(fā)生內(nèi)毒素休克［37］。另有研究報(bào)道［26，36，38］，SOCS1-/-小鼠中巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞與Toll樣受體配體結(jié)合反應(yīng)后分泌的促炎癥因子如TNF，IL-12，IFN-λ以及NO水平增高。目前，對(duì)SOCS1抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生分泌的機(jī)制也有了較多的報(bào)導(dǎo)和研究。如SOCS1可以直接作用于TLRNF-κB信號(hào)通路，它可以與NF-κB的亞基p65結(jié)合并促進(jìn)p65的泛素化從而使p65降解。Mal是一類具有介導(dǎo)特定TLR功能的含有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白，Mansell等［39］采用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)發(fā)現(xiàn)SOCS1能對(duì)Mal信號(hào)進(jìn)行調(diào)控，它通過(guò)與BTK激素相互作用，使Mal發(fā)生泛素化及酪氨酸磷酸化并促進(jìn)Mal分子的降解，抑制了Mal依賴的p65磷酸化及NF-κB的活化最終起到抑制多種致炎性細(xì)胞因子的分泌。此外，SOCS1還能對(duì)MyD88非依賴的信號(hào)進(jìn)行調(diào)控，它通過(guò)抑制JAK/STAT信號(hào)通路的活性來(lái)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的活化［40-41］。TRIF（TIR domain-containing adapter including INF-β）是另一個(gè)含有TIR結(jié)構(gòu)域的銜接蛋白，它能特異性介導(dǎo)MyD88非依賴的信號(hào)途經(jīng)。Toll受體通過(guò)該信號(hào)通路能活化NF-κB以及干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulator factor3，IRF3），從而誘導(dǎo)INF-β的表達(dá)促使機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。而反過(guò)來(lái)，INF-β又能通過(guò)各種方式活化JAK/STAT1信號(hào)通路。

3.2SOCS3與TLR信號(hào)通路

IL-6是在眾多炎癥性疾病的發(fā)病過(guò)程中起重要作用的促炎癥因子。IL-10是具有潛在抗炎活性的免疫調(diào)節(jié)因子，它可以經(jīng)TLR信號(hào)通路抑制靶基因的活化。SOCS3是巨噬細(xì)胞中一個(gè)非常重要的誘導(dǎo)蛋白，LPS刺激后，SOCS3能通過(guò)Toll受體調(diào)節(jié)IL-6和IL-10的活性［33，42］?，F(xiàn)有的研究已知，STAT3是調(diào)節(jié)IL-6和IL-10生物學(xué)活性的一個(gè)重要的因素，然而對(duì)于IL-6和IL-10為何有著截然不同的生物學(xué)作用，尚沒有相關(guān)報(bào)導(dǎo)。在正常情況下，組織細(xì)胞內(nèi)SOCS3的表達(dá)水平比較低，然而在LPS刺激下，許多細(xì)胞因子如IL-10和IL-6迅速誘導(dǎo)SOCS3的轉(zhuǎn)錄，且研究發(fā)現(xiàn)這種誘導(dǎo)效應(yīng)具有較為明顯的組織和細(xì)胞特異性［33］。SOCS3能與IL-6受體的亞基gp130結(jié)合從而選擇性抑制IL-6信號(hào)通路，因此在IL-6的作用下，SOCS3能夠被短暫活化。相反，因SOCS3不能與IL-10受體結(jié)合，所以SOCS3對(duì)IL-10的反應(yīng)較為持久。最近的研究指出SOCS3持續(xù)活性可以抑制LPS誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和腫瘤壞死因子［43-44］。我們可以得出，STAT3持續(xù)活化對(duì)機(jī)體起著重要的抗炎作用，而STAT3的瞬時(shí)活化則促進(jìn)機(jī)體的炎癥反應(yīng)。SOCS3則能通過(guò)與乙酰膽堿受體結(jié)合促進(jìn)STAT3的活化從而抑制TLR信號(hào)的傳導(dǎo)。STAT3的超活化能抑制腫瘤細(xì)胞分泌NF-κB介導(dǎo)的趨化因子和細(xì)胞因子從而阻斷了機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)［45］。總的來(lái)說(shuō)，SOCS3主要通過(guò)調(diào)節(jié)STAT3的活化來(lái)調(diào)控TLR信號(hào)通路。

3.3SOCS與DC的活化

樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）是固有免疫與獲得性免疫的橋梁，是一種重要的抗原遞呈細(xì)胞。它們可以與受體結(jié)合捕獲并遞呈抗原，遷移至淋巴器官并表達(dá)各種共刺激性分子以促進(jìn)抗原特異性細(xì)胞的活化。SOCS蛋白在DC的成熟及免疫應(yīng)答中起著重要的作用。GM-CSF是誘導(dǎo)未成熟DC轉(zhuǎn)化為成熟DC一個(gè)重要的細(xì)胞因子，而SOCS1能通過(guò)TLR信號(hào)途徑抑制GM-CSF的活化從而調(diào)節(jié)DC的功能［46］。此外，SOCS1也可以負(fù)向調(diào)控LPS和IL-4誘導(dǎo)DC的成熟。SOCS1在DC的發(fā)育，成熟以及活化過(guò)程中都起著重要的作用。有研究顯示，SOCS1缺失小鼠更容易患系統(tǒng)性自身免疫病［27］。SOCS3對(duì)DC介導(dǎo)的T細(xì)胞的分化起著重要的作用。報(bào)導(dǎo)指出SOCS3轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC其細(xì)胞表面表達(dá)低水平MHCII分子和CD86分子。該類細(xì)胞分泌高水平IL-10，而IL-12，IFN-λ和IL-23 p19的水平則較低。該研究還指出SOCS3轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC可以有效地促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化［47］。往野生型小鼠中注射SOCS3轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC可以抑制EAE（實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎）——一種Th17介導(dǎo)的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展。其根本原因可能是SOCS3轉(zhuǎn)導(dǎo)的DC一方面可以促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化，另一方面它又能降低IL-23的產(chǎn)生，抑制Th17的分化。

4　SOCS與炎癥性疾病

有數(shù)據(jù)顯示有許多自身免疫性疾病和惡性腫瘤都是由炎癥所引發(fā)，或者說(shuō)因炎癥而惡化。原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝臟的炎性浸潤(rùn)是PBC發(fā)病的一個(gè)重要因素［48］，HCV的感染是HCC（肝細(xì)胞癌）發(fā)病的一個(gè)主要原因［49］。研究還發(fā)現(xiàn)SOCS1是PBC發(fā)病的機(jī)制的一個(gè)重要因素，而HCV感染的患者其SOCS1的表達(dá)也發(fā)生的改變［15］。其肝臟的損傷與STAT1的超活化及STAT3的低活化有關(guān)。而降低SOCS1的表達(dá)可以促進(jìn)STAT1的超活化從而引起肝臟組織的炎癥損傷最終導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。因此我們總結(jié)SOCS1可以通過(guò)抑制慢性炎癥損傷從而保護(hù)機(jī)體不受腫瘤的侵襲［50］。SOSC3在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中也起著一定的作用。HCV感染的患者其癌組織中的SOCS3表達(dá)水平下調(diào)，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)SOCS3的下調(diào)可使STAT3發(fā)生超活化從而誘導(dǎo)多種促腫瘤基因的表達(dá)最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

5　結(jié)語(yǔ)

自1997年首次發(fā)現(xiàn)SOCS家族開始，在過(guò)去的幾十年中，對(duì)SOCS蛋白的結(jié)構(gòu)和功能的研究已有較多的報(bào)導(dǎo)。SOCS家族是一類由細(xì)胞分泌產(chǎn)生卻能反過(guò)來(lái)負(fù)向調(diào)節(jié)抑制細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)節(jié)因子，它可以調(diào)控機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎癥。SOCS家族的各個(gè)成員參與了各種炎癥和感染，這為以后深入研究炎癥性疾病以及與感染相關(guān)疾病奠定了一定的基礎(chǔ)。同時(shí)，SOCS分子可以作為負(fù)向調(diào)節(jié)JAK-STAT信號(hào)通路的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子從而參與了許多疾病如自身免疫性疾病，炎癥和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此對(duì)SOCS的深入了解和研究可能為探尋自身免疫性疾病、腫瘤等疾病的發(fā)病機(jī)理提供新的思路，進(jìn)而更好地指導(dǎo)臨床治療。

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The suppressor of cytokine signaling and immunoregulation

HUANG Yuanlan1，YAN Wei1，F(xiàn)U Zhaoqiang1，DENG Anmei2★
（1.Clinical Laboratory，The Four Five Five Hospital of PLA，Shanghai，China，200052；2.Laboratory Department of Changhai Hostital，Shanghai，China，200052）

The suppressor of cytokine signalling is a protein family which can be induced by various cytokines.But，it can negatively regulate the signal transduction of the cytokines through a variety of ways.Many studies were found that the SOCS family played an important role in negatively regulating the JAK/STAT signalling pathway.In this review，we will introduce the relationship between the SOCS and inflammation，autoimmune diseases.

SOCS；Innate immune；Inflammation

國(guó)家自然科學(xué)基金（81273282，811070263）

1.中國(guó)人民解放軍第四五五醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海200052 2.長(zhǎng)海醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海200052

鄧安梅，E-mail：amdeng70@163.com