中藥對細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)

中藥對細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)

王秋虹，林蘭*

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

摘要：目的歸納總結(jié)中藥復(fù)方及單味中藥有效成分對細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)作用。方法通過查閱近5年的相關(guān)文獻,探究細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中藥調(diào)節(jié)作用。結(jié)果細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路參與細(xì)胞生長、增殖、凋亡、分化、遷移以及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化等多種生理、病理過程,許多炎癥、增生性、免疫性疾病與ERK信號通路的異常調(diào)控密切相關(guān)。結(jié)論單味中藥及其提取物和中藥復(fù)方不僅可以通過激活或抑制ERK信號通路而改善細(xì)胞的增殖、分化和凋亡等，從而改變細(xì)胞命運，而且還可以通過上調(diào)或下調(diào)信號通路中關(guān)鍵信號分子的磷酸化過程，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄、表達及相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；柴胡疏肝散；頤腦解郁方；柴胡；黃芪

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.03.023

中圖分類號：R284文獻標(biāo)志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)03-0289-05

基金項目:國家自然科學(xué)基金資助項目(81173260)

作者簡介:王秋虹(1988-)，女，博士研究生，主要從事中醫(yī)藥防治甲狀腺疾病的研究。

收稿日期:(責(zé)任編輯：張瑞彬2014-09-09)

*通信作者:林蘭，電話-(010)88001423,電子信箱-llgamh@126.com

Regulation of TCM in signal transduction pathways of extracellular signal-regulated kinase

WANG Qiuhong,LIN Lan*

(Guang’anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Science,Beijing 100053,China)

Abstract:ObjectiveTo summarize and generalize the effect of the effective constitutes of Chinese herbal compound and single Chinese herb on signal transduction pathways of extracellular signal-regulated kinase (ERK).MethodsBy referring to the related literatures in recent 5 years,we explore the regulation of TCM in signal transduction pathways of extracellular signal-regulated kinase (ERK).ResultsRegulation of extracellular signal-regulated kinase (ERK) in signal transduction pathways participate in many kinds of physiological and pathological process such as cell growth,proliferation,apoptosis,differentiation,migration and cell malignant transformation and so on.A lot of inflammatory,proliferative,autoimmune diseases are closely related to the abnormal control of ERK signaling pathway.ConclusionSingle traditional Chinese herb and its extracts and compounds can not only activate or inhibit the ERK signaling pathway to improve cell proliferation,differentiation and apoptosis,so as to change the cell’s fate,but also be associated with the up-and down-regulation of phosphorylation process of the key signaling molecule in the signal channel,so as to regulate the transcription of target genes,expression and corresponding biological effect.

Keywords:extracellular signal-regulated kinase (ERK);signal transduction pathways;chaihu shugan powder;yinao jieyu prescription;radix bupleuri;radix astragali

細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、凋亡等多種生理病理過程,在細(xì)胞信號調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮著極為重要的作用。近年來中藥調(diào)節(jié)ERK信號通路已成為研究熱點。這些研究成果為中醫(yī)藥治療多種增生性、免疫性疾病提供了依據(jù)。目前研究報道提示中藥對ERK通路的調(diào)節(jié)主要是通過抑制或激活來發(fā)揮作用的。

1ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

ERK是有絲分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)家族的重要亞族之一。ERK家族包括ERK1～ERK5在內(nèi)的5個亞族，目前對ERK1和ERK2途徑的研究最為徹底。ERK信號通路是最早被認(rèn)識的也是目前研究得最為透徹的MAPK通路,Ras-Raf-MEK-ERK為其經(jīng)典的激活途徑[1]。受體酪氨酸激酶G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR) 、蛋白激酶C(PKC)等不同的信號通過不同的啟動機制激活該途徑[2]。ERK激活后的可能去向如下：1)停留在胞質(zhì)中，促進細(xì)胞質(zhì)靶蛋白磷酸化或調(diào)節(jié)其他蛋白激酶的活性；2)在胞漿中磷酸化細(xì)胞骨架成分，調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)及骨架的重分布；3)進入細(xì)胞核,磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子和核蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期向S期過渡，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化過程；4)通過上調(diào)或下調(diào)核因子κB、蛋白激酶B、細(xì)胞周期蛋白D1、Bcl-2等的表達而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)[2-3]。

2中藥復(fù)方對ERK信號通路的調(diào)節(jié)

2.1激活作用梁正賢等[4]研究發(fā)現(xiàn)慢性再生障礙性貧血(CAA)患者骨髓單個核細(xì)胞ERK1、ERK2均表達異常，提示ERK信號通路異常與CAA發(fā)病相關(guān)，而補髓生血顆粒可能通過上調(diào)ERK1、ERK2的表達來改善CAA骨髓造血功能。有關(guān)學(xué)者針對健脾類中藥復(fù)方通過調(diào)節(jié)ERK信號通路而保護胃腸黏膜的機制進行了研究。劉曉玲[5]發(fā)現(xiàn)補中益氣湯可提高脾虛大鼠受到消炎痛攻擊后胃黏膜MEKmRNA、ERKmRNA表達水平，提示該方的胃黏膜保護作用可能與激活MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而促進細(xì)胞遷移、增殖或分化有關(guān)。朱向東[6]研究表明痛瀉要方對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜ERK1、ERK2基因的相對表達量有上調(diào)作用，提示痛瀉要方改善黏膜炎癥、促進潰瘍修復(fù)的治療作用可能與激活ERK信號通路有關(guān)。

有學(xué)者通過制備抑郁大鼠模型，研究中藥復(fù)方抗抑郁機制。杜雅薇等[7]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可增高ERK1、ERK2、P-ERK在海馬CA3DG區(qū)的陽性細(xì)胞數(shù),其抗肝郁機制可能通過上調(diào)肝郁大鼠海馬CA3DG區(qū)ERK1、ERK2、P-ERK信號通路的活動而實現(xiàn)的。王素娥[8]則報道柴胡疏肝散可能通過促進海馬組織ERK1mRNA、ERK2mRNA的表達，改善抑郁大鼠模型的行為學(xué)異常，發(fā)揮抗抑郁作用。唐啟盛等[9]研究發(fā)現(xiàn)抑郁模型大鼠腦內(nèi)左前額葉皮質(zhì)、海馬中ERK1/2的表達降低，頤腦解郁方可使之明顯上調(diào)，頤腦解郁方的抗抑郁作用可能與上調(diào)ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。肖雁等[10]報道腦通復(fù)方制劑可提高VaD大鼠海馬組織中的P-ERK1/2的表達，對VaD大鼠空間學(xué)習(xí)記憶減退有明顯防治作用。

常庚等[11]證實愈腎合劑可明顯減少糖尿病腎病大鼠腎臟皮質(zhì)細(xì)胞凋亡數(shù)目，降低caspase-9和caspase-3的蛋白表達,激活ERK信號通路，通過抗凋亡途徑發(fā)揮腎臟保護作用。鄧青秀等[12]觀察參術(shù)膠囊對脾虛胃癌小鼠ERK信號通路中轉(zhuǎn)錄激活蛋白-1(AP-1)和白細(xì)胞介素-2(IL-2)的影響,認(rèn)為參術(shù)膠囊阻斷脾虛胃癌發(fā)生的機制可能與激活ERKl/2，進而介導(dǎo)Ap-1(c-fos和c-Jun)的轉(zhuǎn)錄活化，增強IL-2的表達，從而增強機體對腫瘤的反應(yīng)性有關(guān)。

2.2抑制作用中藥復(fù)方可通過抑制ERK通路的表達或抑制其磷酸化來延緩腫瘤生長、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移來治療腫瘤，通過減輕免疫炎癥反應(yīng)來治療免疫性疾病。鐘毅等[13]觀察萎胃消對慢性萎縮性胃炎伴癌前病變患者的治療效果及PTEN和ERK2蛋白表達的影響，治療組治療前后PTEN和ERK2表達差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)，其治療機理可能與上調(diào)抑癌基因蛋白PTEN的表達和抑制ERK信號通路的異常激活有關(guān)。沈克平等[14]觀察健脾解毒胃腸安對人胃癌SGC-7901裸鼠移植瘤生長轉(zhuǎn)移及P-ERK1/2蛋白表達影響，胃腸安可以抑制SGC-7901胃癌生長轉(zhuǎn)移，可能與抑制P-ERK1/2相關(guān)。莫喜晶等[15]研究發(fā)現(xiàn)七方胃痛顆粒通過抑制ERK/NF-kB信號通路參與調(diào)控H.pylori誘導(dǎo)的AGS細(xì)胞TFF1表達，促進上皮修復(fù)，可能是其防治H.pylori誘發(fā)胃癌可能的機制之一。多癑荷等[16]認(rèn)為西黃丸對人結(jié)腸癌裸鼠移植瘤有明顯的治療作用，延緩腫瘤的生長,可能與抑制P-ERK1/2蛋白表達有關(guān)。

馮云霞等[17]發(fā)現(xiàn)SS大鼠存在肺功能下降，可能與TGF-1-ERK1信號通路活化相關(guān)，新風(fēng)膠囊能夠下調(diào)TGF-1，抑制ERK1磷酸化，降低免疫炎癥反應(yīng)，改善肺功能。李京玉等[18]研究表明加味麻黃定喘湯對哮喘小鼠保護作用的機制可能與抑制ERK磷酸化,調(diào)節(jié)IL-4/IFN-γ平衡失調(diào)、減輕炎癥細(xì)胞浸潤有關(guān)。

有關(guān)學(xué)者對中藥復(fù)方通過調(diào)節(jié)ERK信號通路保護糖尿病大鼠腎臟的機制進行了研究。王志程等[19]研究發(fā)現(xiàn)糖耐康對糖尿病腎病腎臟的保護作用,可能是由于其抑制了PKC的活化，阻止了DAG-PKC轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑向通過ras依賴的ERK的傳導(dǎo)，并阻止了轉(zhuǎn)錄因子c-fos的活化,使不通過ras途徑激活ERK的PKC無法激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子。唐文佳等[20]認(rèn)為通絡(luò)方劑對糖尿病大鼠腎臟的保護作用可能與抑制AngⅡ、VEGF表達阻斷ERK1/2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

3中藥有效組分對ERK信號通路的調(diào)節(jié)

3.1激活作用鄧鳴濤等[21]研究發(fā)現(xiàn)杜仲葉提取物可通過Shp2激活ERK1/2，誘導(dǎo)ERK1/2磷酸化，而促進骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)增殖,Shp2抑制劑NSC87887可以抑制其作用。唐哲明等[22]發(fā)現(xiàn)葛根素能劑量依賴性促進人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖,在80 μmol效果最明顯且作用36 h時能顯著減少早期凋亡，激活ERK1/2磷酸化。實驗證實多種中藥單體可激活ERK生存通路,對大鼠腦缺血再灌注損傷有保護作用。王巧云等[23]研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦缺血再灌注后海馬組織P-JNK和P-ERK1/2表達水平升高，人參皂苷Rg1能夠劑量依賴性下調(diào)P-JNK的水平而上調(diào)P-ERK的水平從而降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡率。郭巖等[24]研究表明映山紅總黃酮(TFR)對大鼠全腦缺血-再灌注損傷有保護作用,其機制可能與增加大鼠腦組織中ERK1/2的激活有關(guān)。王攀攀等[25]發(fā)現(xiàn)補腎活血復(fù)方含藥血清可明顯提高成骨細(xì)胞p38 MAPK和ERK1/2蛋白磷酸化水平，促進大鼠成骨細(xì)胞的增殖和分化。蒿長英等[26]研究表明左歸丸含藥血清能促進成骨前體細(xì)胞(MC3T3-E1)增殖，誘導(dǎo)ERK1/2蛋白的磷酸化，促進TGF-1Smad4蛋白分泌，加入PD98059后MC3T3-E1細(xì)胞增殖受抑制，ERK1/2蛋白的磷酸化水平降低。徐薇等[27]將置器后子宮異常出血辨證屬肝不藏血證型患者的宮內(nèi)膜組織原代培養(yǎng)，予柴胡止血液含藥血清干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)柴胡止血液有提高其宮內(nèi)膜組織ERK1/2磷酸化的趨勢。推測柴胡止血液可能通過調(diào)節(jié)肝不藏血患者子宮內(nèi)膜組織ERK1/2信號通路磷酸化水平促進血管收縮、修復(fù),促進血小板的聚集和激活凝血機制。

3.2抑制作用中藥有效組分可通過抑制ERK通路的表達或抑制其磷酸化來治療某些疾病。王宏艷[28]研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖對人肝癌HepG2細(xì)胞的凋亡具有促進作用，增加HepG2細(xì)胞的caspase-3的活性,降低HepG2細(xì)胞線粒體的膜電位，降低Bcl-2表達；黃芪多糖可以降低ERK1/2的表達，表明黃芪多糖的凋亡促進作用可能通過ERK1/2途徑實現(xiàn)。李一春等[29]認(rèn)為黃荊子木脂素3呈濃度和時間依賴性抑制HepG2細(xì)胞的增殖，其機制可能與抑制Akt、ERK1/2蛋白磷酸化水平有關(guān)。王俊霞等[30]研究證實氧化苦參堿可通過抑制ERK磷酸化抑制胃癌SGC7901細(xì)胞PCNA表達，從而抑制胃癌細(xì)胞增殖。

相關(guān)研究表明益氣活血類中藥(益氣養(yǎng)陰活血方[31]、渴絡(luò)欣[32])含藥血清可通過抑制ERK1/2磷酸化來實現(xiàn)抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖從而發(fā)揮保護腎臟的作用。郝祥俊等[33]對蠶繭提取物絲膠對糖尿病大鼠腎臟損傷的保護作用機制進行了研究，發(fā)現(xiàn)絲膠可通過下調(diào)ERK及其上游MEK、下游cfos的表達,抑制糖尿病大鼠腎臟ERK信號通路的激活。肝星形細(xì)胞(HSCs)在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。玉屏風(fēng)多糖[34]、丹防膠囊含藥血清[35]等均可明顯抑制HSCs的增殖，研究表明玉屏風(fēng)多糖的作用機制可能與抑制p-ERK1/2蛋白表達有關(guān),丹防膠囊含藥血清的作用機制可能與抑制ERK1/2表達有關(guān)。王軍民等[36]的研究提示益肝康藥物血清可能通過抑制ERK及JNK的活化而抑制核轉(zhuǎn)錄因子AP1的活性，從而抑制HSCs的增殖,產(chǎn)生抗肝纖維化作用。馬兜鈴酸呈濃度和時間依賴方式抑制了人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)增殖，且呈濃度依賴性增加內(nèi)皮細(xì)胞凋亡率，同時可降低內(nèi)皮細(xì)胞P-ERK1/2的水平，說明馬兜鈴酸可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,其機制可能是通過抑制ERK1/2信號傳導(dǎo)途徑[37]。

4小結(jié)

近5年來，中藥調(diào)節(jié)ERK信號通路的機制研究方面有了一定的進展，從分子水平闡釋了一些中藥復(fù)方及中藥有效組分的作用機制，為腫瘤、糖尿病腎病、肝纖維化、抑郁癥、哮喘等多種疾病的防治提供了新的思路。中藥復(fù)方及其有效組分對ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路作用強度的大小，還需進一步應(yīng)用其激活劑或抑制劑進行研究，或應(yīng)用細(xì)胞轉(zhuǎn)染、siRNA等技術(shù)對ERK信號通路關(guān)鍵分子的過表達和過抑制兩方面來研究。與單靶點的西藥相比，中藥多靶點干預(yù)具有其獨特優(yōu)勢,系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)為更好的探明中藥干預(yù)ERK信號通路的作用機制提供了新的方法，但未來多組成分的分析工作將面臨更大的難題。

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