顱腦外傷與survivin因子關(guān)系的研究進(jìn)展

謝文友，邵 強，吳玉麟 (廣東省陽江市人民醫(yī)院，廣東醫(yī)學(xué)院附屬陽江醫(yī)院，廣東 陽江 529500)

顱腦外傷(Traumatic brain injury，TBI)是神經(jīng)外科最常見的疾病，特別在交通發(fā)達(dá)的當(dāng)代更加導(dǎo)致這種疾病的多發(fā)，直接危害人類的生命。腦外傷其臨床治療主要為手術(shù)治療，但挽救受損神經(jīng)元，改善神經(jīng)功能仍面臨巨大的困難，本文就顱腦外傷與survivin因子的關(guān)系綜述如下。

1 顱腦外傷與survivin因子的關(guān)系

顱腦外傷(traumatic brain injury，TBI)是神經(jīng)外科最常見的疾病，特別在交通發(fā)達(dá)的當(dāng)代更加導(dǎo)致這種疾病的多發(fā)，直接危害人類的生命。2009年根據(jù)來自美國疾病控制中心(center fou disease control，CDC)最新數(shù)據(jù)顯示，在美國每年有50 000人死于腦外傷，有超過80 000人出院時仍有相關(guān)性后遺癥。每年估計有200萬例外傷性腦損傷發(fā)生在美國，大約有500 000人嚴(yán)重程度足已達(dá)到住院要求［1］。創(chuàng)傷性腦外傷隊列研究中，TBI后垂體功能減退也逐漸引起人們的關(guān)注尤其是歐美國家對此研究較多，顱腦外傷后神經(jīng)證多由中重型顱腦損傷所致［2］。根據(jù)腦膜是否破裂，撞擊腦損傷又可分為穿通性腦損傷(penetrating head injury)和閉合性腦損傷(closed head injury)兩種類型［3］。通過制備動物模型，可以對TBI的發(fā)生發(fā)展過程、生物力學(xué)機制、病理生理學(xué)改變以及實驗治療學(xué)效應(yīng)等方面進(jìn)行深入研究，以便更有效地指導(dǎo)臨床救治。

2 腦外傷的病理特征

最近研究觀察已證實在腦外傷病理變化的進(jìn)程中局部Ca+超載與鈣蛋白酶的激活以及半胱天冬酶的激活引起線粒體的損傷，以致細(xì)胞色素酶C的釋放等都促進(jìn)了神經(jīng)元的凋亡。線粒體局部形態(tài)學(xué)上的改變包括腫脹、線粒體脊與膜的斷裂，這些線粒體的改變可能與由Ca+介導(dǎo)的線粒體膜通透性轉(zhuǎn)變(mitochondrial membrane permeability transition，MPT)，小孔的打開相關(guān)。MPT小孔的開啟與多種疾病的發(fā)病機制相聯(lián)系并且在神經(jīng)元凋亡中起重要所用［4］。有學(xué)者通過動物模型發(fā)現(xiàn)，腦外傷患者神經(jīng)細(xì)胞損傷是由多種因素導(dǎo)致，其中最為重要的是腦灌注重型閉合性腦損傷后發(fā)生腦水腫、腦腫脹、腦缺血等引起腦組織受損，氧氣和葡萄糖在腦內(nèi)的貯存幾乎等于零，只有連續(xù)不斷地向腦內(nèi)輸送血液，才能維持腦的正常功能［5］。加上糖無氧代謝產(chǎn)生的乳酸增多，造成細(xì)胞內(nèi)酸中毒和高滲透壓，更促使Na+、水內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞性腦水腫。近年來顱腦損傷的基因水平的研究表明，腦損傷可誘導(dǎo)多種內(nèi)源性腦保護(hù)基因和促神經(jīng)元凋亡基因的表達(dá)。隨著基因研究技術(shù)的不斷進(jìn)步為分子治療腦損傷提供很多新的思路和依據(jù)。首先可以使用基因技術(shù)來上調(diào)腦內(nèi)神經(jīng)保護(hù)因子和營養(yǎng)因子的表達(dá)，其次還可以使用分子手段抑制內(nèi)源性促神經(jīng)元凋亡因子的表達(dá)。內(nèi)源性腦保護(hù)基因在受損神經(jīng)元中的抗凋亡作用，有的是通過誘導(dǎo)Bcl－2和Bcl－xl的表達(dá)來實現(xiàn)的。目前作用已初步明確的損傷相關(guān)基因包括:神經(jīng)生長因子、bc1－2基因家族、神經(jīng)凋亡抑制蛋白、caspase基因家族等［6］。腦內(nèi)微血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞黏附分子參與正常腦組織結(jié)構(gòu)和功能的維持。保證內(nèi)皮細(xì)胞層的連續(xù)性、通透血腦屏障等功能［7］。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對創(chuàng)傷性腦損傷治療進(jìn)行了很多研究，但腦損傷的病理生理過程相當(dāng)復(fù)雜，創(chuàng)傷產(chǎn)生的剪切力會對細(xì)胞膜、神經(jīng)元胞體、血管床的損傷和傷后腦缺血、腦水腫/腦腫脹和顱內(nèi)壓增高等，及引起繼發(fā)性腦損傷，在腦損傷后應(yīng)積極糾正缺血、低氧、腦水腫、感染和水、電解質(zhì)紊亂。臨床治療常用對癥治療，低溫療法，激素療法，腦外傷其臨床治療主要為手術(shù)治療［8］。但挽救受損神經(jīng)元，改善神經(jīng)功能仍面臨巨大的困難。

3 Survivin因子

Survivin因子是1997年由Ambrosini等利用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體1的cDNA從人類基因組文庫中篩選克隆出的一個新基因，是最近新發(fā)現(xiàn)的一種抗凋亡蛋白家族成員，具有獨特的組織學(xué)分布和強大的抗細(xì)胞凋亡能力。survivin在大腦中主要存在于脈絡(luò)叢室管膜細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中［9］。腦外傷的核心是CNS皮質(zhì)神經(jīng)元受損。有學(xué)者發(fā)現(xiàn):大鼠大腦中動脈閉塞再灌注48 h后，在缺血灶及其周邊所生成的微血管中，Survivin可見異常高表達(dá)，且微血管的生成密度與Survivin表達(dá)量呈正相關(guān)［10］。Johnson等［11］對大腦中動脈栓塞的成年兔靜脈注射骨髓間質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可通過使兔腦組織中Survivin及Bcl－2上調(diào)而減輕局部缺血腦組織的細(xì)胞凋亡和壞死，從而增強腦缺血兔的運動能力。在控制性大鼠腦皮質(zhì)沖擊傷模型中，傷區(qū)腦皮質(zhì)和海馬組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)Survivin mRNA和蛋白呈表達(dá)上調(diào)，可減弱顱腦損傷后的DNA裂解和細(xì)胞死亡，被認(rèn)為具有腦保護(hù)作用［12］。從上述的研究中可以推出:survivin因子在腦外傷CNS細(xì)胞受損時對促進(jìn)神經(jīng)元存活，對促進(jìn)再生`恢復(fù)起關(guān)鍵作用，說明腦外傷后可使用上調(diào)survivin因子方法，修復(fù)CNS受損細(xì)胞。

Survivin因子對腦外傷自我修復(fù)起著重要的作用，腦損傷能夠刺激內(nèi)源性survivin因子的表達(dá)并能向損傷區(qū)遷移，但是這種表達(dá)僅發(fā)生在腦損傷的早期。這些研究為腦損傷患者帶來了新的希望，因此，目前的主要任務(wù)是弄清楚內(nèi)源性survivin因子對各種損傷反應(yīng)的細(xì)胞及分子機制。包括分析反應(yīng)期參與的特殊分子和影響內(nèi)源性survivin因子最終表達(dá)的局部因素。一旦弄清楚這些機制，就能提供明確的治療措施，這將為腦損傷的遠(yuǎn)期恢復(fù)提供更好的治療，很可能會改善因腦損傷而致殘的患者的生活質(zhì)量。

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