無水乙醇栓塞治療血管畸形對心肺功能影響的研究進展

王德明，　蘇立新，　范新東

·綜述General review·

無水乙醇栓塞治療血管畸形對心肺功能影響的研究進展

王德明，蘇立新，范新東

血管畸形的治療一直以來都是一個棘手的臨床課題。目前，主要的治療方法包括栓塞/硬化治療、手術(shù)切除、激光等，但往往很難獲得好的臨床效果。無水乙醇因其可以剝蝕病變血管內(nèi)膜，使蛋白變性，最終達(dá)到病變的完全閉塞。無水乙醇栓塞治療血管畸形雖然已經(jīng)取得了令人滿意的臨床效果，但是，由于擔(dān)心心肺意外的發(fā)生，限制了臨床醫(yī)師對這一技術(shù)的應(yīng)用。本文就無水乙醇栓塞治療血管畸形對心肺血管作用進行綜述。

無水乙醇；血管畸形；心肺；栓塞治療/硬化治療

血管畸形（vascular malformations）是一種先天性的血管病變，根據(jù)病變流速的高低，分為高流速病變和低流速病變，其中臨床最常見的分別為動靜脈畸形和靜脈畸形。目前，對于血管畸形的治療多數(shù)學(xué)者推薦的是以栓塞/硬化治療為主的多學(xué)科的綜合序貫治療［1-4］。無水乙醇作為一種栓塞材料應(yīng)用于血管畸形的治療已經(jīng)有30年的歷史。因其臨床容易獲取、價廉、可以被機體代謝而無異物殘留，更為重要的是它引起血細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白變性，通過對病變血管壁的剝蝕作用，進而導(dǎo)致血栓形成，使病變血管發(fā)生急性炎癥、栓塞和壞死，然后形成瘢痕組織，經(jīng)過改建從而達(dá)到可能治愈病變的目的。對于以往臨床治療效果不理想的動靜脈畸形，在使用無水乙醇作為栓塞材料進行治療后，很多患者臨床可以治愈［5-9］。但是，無水乙醇栓塞治療血管畸形也會有一些常見并發(fā)癥，如局部組織腫脹、壞死、神經(jīng)損傷、肺動脈高壓，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致心肺循環(huán)的惡化、衰竭，甚至患者的死亡［10-12］。所以，對于使用無水乙醇進行栓塞治療，需要介入醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗。本文就無水乙醇治療應(yīng)用中對心肺功能的影響研究進展進行綜述。

1　乙醇血管內(nèi)注射治療應(yīng)用與心肺血管意外

無水乙醇血管內(nèi)注射治療過程中引起心血管意外，文獻(xiàn)中已經(jīng)有一些報道［12-14］。心肺血管意外的主要表現(xiàn)是急性嚴(yán)重的低血壓，進而發(fā)展為電機械分離，需要立即進行心肺復(fù)蘇。無水乙醇注射引起的心臟驟停與許多因素有關(guān)，其中包括肺動脈壓和心室收縮力的急性變化。Sidi等［15］在豬模型中觀察到，當(dāng)以50 mg·kg-1·min-1（2.5 ml/min）的速度經(jīng)中心靜脈注射無水乙醇可以引起平均肺動脈壓和肺血管阻力急劇升高。在注射后的3 min內(nèi)，平均肺動脈壓升高了1倍，肺血管阻力增加了275 dyn·s/cm-5，并且無水乙醇的注射量與速度和臨床應(yīng)用是一致的。Shin等［16］在30例四肢動靜脈畸形患者的無水乙醇栓塞治療中發(fā)現(xiàn)，無水乙醇注射后可引起肺動脈壓明顯升高，其中包括收縮壓，舒張壓，平均動脈壓和肺楔壓的變化，當(dāng)注射的速率高于0.14 ml/kg時，會引起右心室收縮及舒張末期容積變化。另外，該研究小組還發(fā)現(xiàn)，在32例軟組織動靜脈畸形的104次栓塞治療中，41%患者在注射后3 min內(nèi)出現(xiàn)平均肺動脈壓高于25 mmHg，并且31%患者在治療過程中，一直維持肺動脈高壓，在治療結(jié)束后10 h內(nèi)恢復(fù)到治療前水平。他們的結(jié)論是：每個療程無水乙醇注射的量低于0.5～1.0 ml/kg，單次注射低于10 ml，并沒有引起多個療程中肺動脈壓升高的傾向［17］。為了找到能夠預(yù)測在無水乙醇栓塞治療中可能出現(xiàn)嚴(yán)重心肺血管意外的因素，該課題組設(shè)計了無水乙醇誘發(fā)心肺血管意外的動物實驗，研究發(fā)現(xiàn)，一些血流動力學(xué)參數(shù)在心血管意外發(fā)生前的無水乙醇注射后明顯升高。突然的，急性的注射前后平均肺動脈壓差的均值、肺血管阻力的增高和右心室舒張末期容積的降低可能警示心血管意外的出現(xiàn)［18］。Ko等［13］研究了無水乙醇栓塞治療動靜脈畸形中肺動脈壓和肺動脈乙醇濃度的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)，乙醇注射后肺動脈壓力的升高與肺動脈內(nèi)乙醇濃度密切相關(guān)，而肺動脈內(nèi)乙醇濃度和乙醇注射的量相關(guān)。Ko等［19］在23例動靜脈畸形患者30次治療的研究中發(fā)現(xiàn)，其中24次治療中，最高平均肺動脈壓出現(xiàn)在治療后麻醉的蘇醒期。因此，在麻醉蘇醒期監(jiān)測肺動脈壓的變化，必要時給予硝酸甘油，對于預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生十分重要。

2　無水乙醇引起的溶血與肺動脈高壓

無水乙醇栓塞治療過程中引起的肺動脈高壓的原因目前不是很清楚。但是，推測血管內(nèi)溶血可能與其發(fā)生機制相關(guān)［20］。因為無水乙醇血管內(nèi)注射破壞紅細(xì)胞膜，使血液中游離血紅蛋白的濃度升高，部分患者甚至在乙醇栓塞治療過程中或恢復(fù)期會出現(xiàn)血紅蛋白尿。血管內(nèi)溶血與肺動脈高壓可能有關(guān)系，是源于在一些有慢性血紅蛋白尿的患者中，有10%～30%會出現(xiàn)肺動脈壓升高。這些慢性疾病有：鐮狀紅細(xì)胞貧血、珠蛋白合成障礙性貧血（即地中海貧血）、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥［20-21］。這些疾病肺動脈壓升高的原因是多因素的，包括微血管血栓、endothelin-1升高和慢性低氧血癥［21］。而在慢性病貧血和缺鐵性貧血中，溶血和游離血紅蛋白在肺血管的早期改變過程中起重要作用。溶血與肺動脈高壓相關(guān)聯(lián)的機制是肺循環(huán)一氧化氮平衡的破壞。生理情況下，血紅蛋白位于紅細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)紅細(xì)胞膜破壞時，游離血紅蛋白釋放。游離血紅蛋白的清除機制包括游離血紅蛋白與珠蛋白結(jié)合、游離血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白，同時釋放的高鐵血紅素被肝臟清除［21］。當(dāng)這些清除體系達(dá)到飽和狀態(tài)時，游離血紅蛋白則快速且不可逆地與肺部血管舒張因子一氧化氮結(jié)合，使其失活，轉(zhuǎn)變?yōu)镹O3，從而導(dǎo)致肺動脈一氧化氮降低，進而導(dǎo)致肺動脈壓升高［20，22］。

另外，乙醇引起的溶血也會導(dǎo)致紅細(xì)胞內(nèi)精氨酸酶的釋放，它將L-精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)長-鳥氨酸［20］。而L-精氨酸是在血管內(nèi)皮一氧化氮合酶作用下生成一氧化氮的前體。一氧化氮生成的減少和失活的增加，使血管由平衡狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槭湛s狀態(tài)。

Kielstein等［23］研究了肝癌經(jīng)皮穿刺注射乙醇治療中，肺動脈高壓與一氧化氮代謝產(chǎn)物標(biāo)志物的關(guān)系。分析了經(jīng)皮注射乙醇前后血中乙醇、游離血紅蛋白、血漿亞硝酸鹽和L-精氨酸的差別。發(fā)現(xiàn)游離血紅蛋白增加的同時，L-精氨酸和亞硝酸鹽降低。對稱二甲基精氨酸也明顯升高。對稱二甲基精氨酸通過限制細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸的供應(yīng)，來減少內(nèi)皮型一氧化氮合酶的合成［24］?？傊軆?nèi)乙醇水平可以導(dǎo)致急性溶血和游離血紅蛋白的釋放。而不能被清除的游離血紅蛋白引起肺一氧化氮水平迅速降低，最終導(dǎo)致肺血管阻力增加和肺動脈壓的升高。

Yata等［25］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，無水乙醇誘導(dǎo)的血管內(nèi)溶血而形成的細(xì)胞碎片作為栓子引起的肺部微小血管的栓塞會引起肺動脈壓力的升高，因此，肺部微小血管栓塞可能為無水乙醇栓塞治療中肺動脈壓力升高的原因［25-26］。

3　乙醇血管內(nèi)注射對心臟的作用

乙醇在影響血管內(nèi)皮一氧化氮平衡的同時，還可以引起心肌細(xì)胞功能急、慢性的變化。其中急性飲酒早期作用之一就是引起心肌細(xì)胞收縮力的損壞［27-28］。Child等［27］研究急性飲酒對9名健康及隨后出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯的志愿者的作用。當(dāng)乙醇總量是61.8克時，血中平均乙醇濃度維持在110 mg/dl超過60 min。使用超聲心動圖觀察到急性飲酒的志愿者左心室環(huán)形收縮的平均速率降低，導(dǎo)致心肌收縮力的降低。而通過代償性心率升高，受試者的心輸出量沒有明顯變化。

乙醇急性作用下心肌收縮力損害的細(xì)胞學(xué)機制可能包括：①通過對鈣與肌絲相互作用的抑制，而對電機械耦合的直接影響［29］；②與細(xì)胞去極化和胞內(nèi)收縮結(jié)構(gòu)有關(guān)的鈣離子的瞬間減少［30］；③乙醇，脂肪酸乙酯和活性氧對心肌細(xì)胞的直接毒性作用［31］。另外，乙醇代謝產(chǎn)物的蓄積也是心肌損傷的機制。乙醛破壞了鈣離子由肌漿網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的釋放，妨礙了心臟的興奮和收縮耦合［31］。乙醛還可以引起線粒體的損傷，激活促凋亡信號通路，進而損傷心肌細(xì)胞，最終導(dǎo)致心臟功能損害。

一些學(xué)者應(yīng)用動物模型來研究乙醇對右心室心肌的急性抑制。Kettunen等［28］給狗注入 25%～37.5%乙醇超過40 min，發(fā)現(xiàn)右心室收縮力最高減少了20%。Sidi等［15］證實，當(dāng)豬靜脈內(nèi)注射乙醇使肺動脈壓升高1倍時，右心室dP/dT持續(xù)降低。這2項研究都發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)注射乙醇會引起右心室收縮力的明顯下降。

心室的相互作用也會導(dǎo)致因乙醇毒性作用引起的心血管的損害。當(dāng)右心室急性功能異常，右心室壓力升高時，室間隔移向左心室，導(dǎo)致左心室舒張末期壓力升高，進而出現(xiàn)左心室舒張末容積的降低。這些變化直接導(dǎo)致左心室搏出量降低，血壓下降，冠狀動脈灌注不足，而冠脈灌注不足進一步損害右心室的收縮能力?？偟膩碚f，肺血管阻力迅速升高和右心室收縮力的下降，二者共同作用下導(dǎo)致了心血管級聯(lián)樣的功能衰竭［32］。

4　肺動脈高壓的處理與預(yù)防

無水乙醇栓塞血管畸形誘發(fā)的肺動脈高壓的原因雖然目前不是很清楚，但是，學(xué)者在臨床實踐中的一些經(jīng)驗總結(jié)可能會使我們對無水乙醇的安全應(yīng)用有參考借鑒意義。盡管，肺動脈留置Swan-Ganz導(dǎo)管可能會有一些并發(fā)癥的發(fā)生，但是通過Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測治療過程中肺動脈壓力的變化是必要的，尤其是當(dāng)無水乙醇使用總量超過0.25 ml/kg，或者單次注射量大于3 ml時［17］，包括在麻醉的復(fù)蘇期［19］。另外，治療中使用全麻，并且維持足夠的深度，避免疼痛導(dǎo)致的肺動脈壓力升高［17］；由于單次注射無水乙醇的量與肺動脈壓力的升高明顯相關(guān)［19］，因此，應(yīng)該控制單次無水乙醇注射劑量不超過0.14 ml/kg［16］。當(dāng)平均肺動脈壓力超過25 mmHg時，經(jīng)肺動脈導(dǎo)管推注或者經(jīng)靜脈持續(xù)滴注硝酸甘油可以降低肺動脈壓力［17］；也有學(xué)者建議，當(dāng)單次注射無水乙醇劑量大于5 ml時，即可靜脈持續(xù)滴入硝酸甘油［17］。一旦出現(xiàn)血氧降低，氣道阻力增加時，應(yīng)該立刻停止無水乙醇注射，給與吸氧，正壓通氣，避免情況繼續(xù)惡化出現(xiàn)心肺血管意外。雖然，無水乙醇注射的總量未發(fā)現(xiàn)與肺動脈的壓力升高有關(guān)，一個療程的無水乙醇注射總量最好不要超過1.0 ml/kg。

無水乙醇栓塞治療血管畸形已經(jīng)在臨床上取得了令人滿意的治療效果。但是，由于擔(dān)心它可能引起的罕見的、嚴(yán)重心肺血管的意外，限制了很多臨床醫(yī)師的使用。雖然，有關(guān)乙醇血管內(nèi)注射對心肺功能的影響，已經(jīng)有了一些研究報道，但是，相關(guān)的具體分子機制目前還不是很清楚。因此，研究探討無水乙醇栓塞治療血管畸形對心肺影響的分子機制，有利于嚴(yán)重心肺血管意外的早期預(yù)防和及時治療，對于進一步推動無水乙醇在血管畸形栓塞治療中的應(yīng)用具有重要的臨床意義。

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The effect of ethanol embolization for vascular malformations on cardiopulmonary function：recent progress in research

WANG De-ming，SU Li-xin，F(xiàn)AN Xin-dong.Department of Interventional Radiology， Affiliated Ninth People's Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200011，China

FAN Xin-dong，E-mail：fanxindong@aliyun.com

The treatment of vascular malformations has been a difficult clinical subject.At present，the main therapeutic methods include embolization/sclerotherapy，surgical excision，laser treatment，etc. However，it is often difficult to obtain a satisfactory clinical effect.As it can induce the vascular endothelial denudation resulting in protein degeneration，ethanol embolization can obtain the effect of complete obliteration of the diseased vascular lumen.Although ethanol embolization of vascular malformations has already achieved satisfactory clinical effect，the fear of cardiac and pulmonary accidents has limited the application of this technique in clinical practice.This paper aims to make a comprehensive review concerning the effect of ethanol embolization for vascular malformations on the cardiopulmonary functions.（J Intervent Radiol，2015，24：826-829）

ethanol；vascular malformation；cardiopulmonary function；embolization/sclerotherapy

R543.6

A

1008-794X（2015）-09-0826-04

2014-12-14）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.09.021

200011上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院介入放射科（王德明現(xiàn)在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、口腔醫(yī)院口腔頜面外科工作）

范新東E-mail：fanxindong@aliyun.com