納米碳標(biāo)記的淋巴導(dǎo)向示蹤技術(shù)在甲狀腺全切術(shù)中應(yīng)用的研究進(jìn)展

李 理，王瑤琪，孟憲瑛，張 強(qiáng)，陳 光，李 群，逄仁柱，楊 帥，付 京

（1.吉林大學(xué)第一醫(yī)院甲狀腺外科，吉林 長春 130021；2.解放軍第四五一醫(yī)院腔鏡醫(yī)院，陜西 西安 710054）

2014年的世界衛(wèi)生組織世界癌癥報(bào)告顯示：全球甲狀腺癌發(fā)病率正在逐年增高，占全部惡性腫瘤的1.1%，列惡性腫瘤前10位，女性占第8位。因此甲狀腺癌手術(shù)如何徹底根治和預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生越來越受到關(guān)注。而納米碳示蹤劑作為一種性能優(yōu)良的淋巴示蹤劑，具有染色迅速、黑染率高、示蹤清晰和不易外滲等優(yōu)點(diǎn)，可準(zhǔn)確定位轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，達(dá)到手術(shù)的徹底根治，并且具有獨(dú)特的負(fù)顯影作用，有利于術(shù)中定位識別并保護(hù)甲狀旁腺，避免低鈣血癥的發(fā)生，因此在甲狀腺全切術(shù)中得到越來越多的應(yīng)用。之前國內(nèi)外也曾有過類似報(bào)道，本文作者將更詳盡地介紹納米碳在甲狀腺全切手術(shù)中的淋巴示蹤作用、負(fù)顯影作用、使用方法及示蹤機(jī)制，以便納米碳在臨床得到更廣泛的應(yīng)用。

1 甲狀腺全切術(shù)概述

有關(guān)甲狀腺全切術(shù)的適應(yīng)證，醫(yī)學(xué)界一直持有不同看法。國外學(xué)者在處理甲狀腺癌時(shí)已將甲狀腺全切術(shù)作為主要術(shù)式，而在手術(shù)處理良性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、Graves病和毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等甲狀腺良性疾病時(shí)，甲狀腺全切術(shù)也有取代甲狀腺次全切除術(shù)的趨勢，特別是在這些良性疾病有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，更建議行甲狀腺全切術(shù)［1］。而2012年中國 《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》［2］指出：在手術(shù)治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)時(shí)，若病變彌漫性分布于雙側(cè)甲狀腺，使得正常甲狀腺組織在術(shù)中難以得到保留的情況下，則采用甲狀腺全切術(shù)。術(shù)中應(yīng)注意保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)。在治療甲狀腺良性結(jié)節(jié)時(shí)，不建議采用全切除術(shù)，以免增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，損傷喉返神經(jīng)或甲狀旁腺，避免過度治療。甲狀腺全切術(shù)在外科治療甲狀腺疾病已逐漸成為一種趨勢。

傳統(tǒng)甲狀腺全切術(shù)常常至少涉以下3個(gè)問題：保護(hù)甲狀旁腺和喉返神經(jīng)、頸部淋巴結(jié)清掃和清掃范圍的確定。上述3個(gè)問題的處理水平?jīng)Q定甲狀腺全切除手術(shù)是否成功，同時(shí)與患者的術(shù)后恢復(fù)和甲狀腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。甲狀腺全切術(shù)中應(yīng)用納米碳可極大地幫助術(shù)者辨認(rèn)甲狀旁腺和頸部淋巴結(jié)，提高手術(shù)質(zhì)量。

2 納米碳示蹤劑在頸部淋巴結(jié)清掃中的應(yīng)用

2.1 頸部淋巴結(jié)清掃 在不同類型的甲狀腺癌中，甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺髓樣癌更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［3］。為幫助診斷甲狀腺癌是否出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及減少殘留癌組織出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，甲狀腺癌患者行甲狀腺全切術(shù)之后會(huì)根據(jù)具體情況進(jìn)行不同程度的頸部淋巴結(jié)清掃。有關(guān)甲狀腺癌術(shù)中淋巴結(jié)清掃的范圍，國內(nèi)外學(xué)者尚有爭論。國外學(xué)者［4］認(rèn)為：對于有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移且存在高危因素的甲狀腺癌患者，需要行頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃以及選擇性的側(cè)頸淋巴結(jié)清掃；對于存在高危因素的患者，若要減少局部復(fù)發(fā)還可行預(yù)防性的頸部淋巴結(jié)清掃。國內(nèi)學(xué)者［5－6］在處理N0期甲狀腺癌患者時(shí)一般常規(guī)采用病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，而不建議進(jìn)行預(yù)防性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，若以后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移則再次行頸部淋巴結(jié)清掃；特別強(qiáng)調(diào)腫瘤的根治性原則并且不建議行姑息性的頸部淋巴結(jié)清掃。國外一項(xiàng)研 究［7］系 統(tǒng) 分 析 了 1966—2013 年 選 自 Medline的24153例患者的臨床資料，結(jié)果顯示：對高分化甲狀腺癌患者行預(yù)防性側(cè)頸淋巴結(jié)清掃并未顯示出明顯有益的風(fēng)險(xiǎn)回報(bào)，與該觀點(diǎn)一致。

甲狀腺癌患者頸部淋巴結(jié)清掃范圍的關(guān)鍵點(diǎn)在于術(shù)中快速確定區(qū)域淋巴結(jié)的狀態(tài)，一直以來都無相對簡便的解決方法。前哨淋巴結(jié)活檢 （sentinel lymph node biopsy，SLNB）在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用有可能幫助解決該問題［8］。前哨淋巴結(jié) （sentinel lymph node，SLN）是腫瘤原發(fā)區(qū)域第一站引流的淋巴結(jié)，因而通常也是癌癥淋巴轉(zhuǎn)移的第一站。SLNB技術(shù)在黑色素瘤與乳腺癌的治療中應(yīng)用廣泛，但在甲狀腺癌手術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值尚無定論。Lee等［9］認(rèn)為：甲狀腺癌手術(shù)中采用SLNB技術(shù)可以判斷癌癥是否出現(xiàn)隱匿性的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而幫助術(shù)者確定頸部淋巴結(jié)清掃的范圍；張超杰等［10］認(rèn)為：可以通過術(shù)中常規(guī)的SLNB倒推甲狀腺組織中是否存在未被發(fā)現(xiàn)的微小癌灶，避免因手術(shù)范圍不夠而造成患者的二次手術(shù)。Balasubramanian等［11］的一項(xiàng)關(guān)于甲狀腺癌手術(shù)中應(yīng)用SLNB的系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析的研究結(jié)果顯示：術(shù)中應(yīng)用SLNB可以使大于57%的臨床上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的甲狀腺癌患者免于進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃。因此，甲狀腺癌手術(shù)中應(yīng)用SLNB有很大發(fā)展?jié)摿Α?/p>

由于淋巴結(jié)位置和外觀存在一定的變異，故肉眼有時(shí)無法準(zhǔn)確找到SLN，在清掃淋巴結(jié)時(shí)也易產(chǎn)生遺漏，淋巴結(jié)示蹤劑的出現(xiàn)很好解決了這個(gè)問題。

2.2 淋巴示蹤劑的發(fā)展 淋巴示蹤劑可以在注射人體后聚集于淋巴組織內(nèi)，起到對淋巴組織的標(biāo)記及定位作用。淋巴示蹤劑目前可分為3類：亞甲藍(lán)類、核素類和納米碳類。亞甲藍(lán)類作為傳統(tǒng)的淋巴示蹤劑缺點(diǎn)明顯，其注射入人體后可以擴(kuò)散到毛細(xì)血管及周圍軟組織，降低了淋巴結(jié)檢出率，并且由于其以溶液形式存在，會(huì)在短時(shí)間內(nèi)由SLN運(yùn)行到下級淋巴結(jié)，使術(shù)者對SLN的定位不準(zhǔn)確；亞甲藍(lán)還會(huì)同時(shí)染色淋巴結(jié)與甲狀旁腺，造成甲狀旁腺的誤切［12］。目前亦有部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用核素淋巴示蹤法進(jìn)行淋巴結(jié)定位，該法易產(chǎn)生放射性污染，且設(shè)備和操作要求較高，不易普及。與以往的淋巴示蹤劑比較，納米碳作為新型淋巴示蹤劑，具有染色迅速、黑染率高、示蹤清晰和不易外滲等優(yōu)點(diǎn)［13］。

2.3 納米碳顆粒作為淋巴示蹤劑的原理 納米碳示蹤劑以納米碳顆?；鞈乙旱男问酱嬖?，混懸液中的納米碳團(tuán)粒直徑約為150nm［14］。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙為30～50nm，基底膜發(fā)育完整，故納米碳顆粒很難進(jìn)入毛細(xì)血管。而毛細(xì)淋巴管的內(nèi)皮細(xì)胞間隙達(dá)100～500nm，且基底膜發(fā)育不完整，故納米碳顆粒更易進(jìn)入毛細(xì)淋巴管。

研究［15］表明：甲狀腺癌在生長過程中，其淋巴管會(huì)隨之生長，故包括癌組織在內(nèi)的甲狀腺組織全部都會(huì)被黑染，納米碳顆粒被注射入甲狀腺組織之后，會(huì)激活體內(nèi)體液免疫系統(tǒng)，從而迅速地被停留于淋巴結(jié)中的漿細(xì)胞中而被吞噬，隨后被集中到淋巴管和淋巴結(jié)之中，從而迅速地將甲狀腺組織以及引流區(qū)域的淋巴結(jié)染成黑色。其染色順序與甲狀腺淋巴引流方向一致，故SLN最先被染色，這對于術(shù)中準(zhǔn)確定位前哨淋巴結(jié)從而進(jìn)行SLNB提供了幫助；其次由于其不易通過毛細(xì)血管內(nèi)皮進(jìn)入毛細(xì)血管，故周圍組織不易被染色，這使得被染色的淋巴結(jié)與周圍組織相區(qū)分，容易被辨認(rèn)，有助于術(shù)者進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃［13］。

國內(nèi)學(xué)者［16］對比了116例乳腺癌患者手術(shù)中分別應(yīng)用亞甲藍(lán)和納米碳示蹤劑顯示淋巴結(jié)的區(qū)別，結(jié)果顯示：51例患者應(yīng)用亞甲藍(lán) （亞甲藍(lán)組）進(jìn)行淋巴結(jié)染色，另外65例患者應(yīng)用納米碳示蹤劑 （納米碳組）進(jìn)行淋巴結(jié)染色，以幫助進(jìn)行SLNB；可見納米碳組患者的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率和假陰性率分別為8.7%、95.4%、91.3% 及98.5%，而亞甲藍(lán)組該4項(xiàng)指標(biāo)分別為13.3%、84.3%、86.7%及88.2%。對比2組數(shù)據(jù)可見：應(yīng)用SLNB治療乳腺癌時(shí)，納米碳示蹤劑比亞甲藍(lán)示蹤劑具有更好的穩(wěn)定性和可操作性。

另外一項(xiàng)研究［13］分析了200例進(jìn)行了術(shù)中SLNB的甲狀腺微乳頭狀癌患者的臨床資料，其中100例采用納米碳（納米碳組）染色淋巴結(jié)，另外100例采用亞甲藍(lán) （亞甲藍(lán)組）染色，術(shù)后取SLN行慢病理檢查，結(jié)果顯示：納米碳組患者的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率和假陰性率分別為93.3%、100.0%、97.0%和5.2%，而亞甲藍(lán)組患者的這4項(xiàng)指標(biāo)分別為80.6%、100.0%、93.0%和9.9%。同時(shí)，納米碳組患者的甲狀腺癌淋巴轉(zhuǎn)移陽性率為61.1%，明顯高于亞甲藍(lán)組47.1%?？梢娂{米碳示蹤劑能提高SLN的準(zhǔn)確檢出率，從而更好地幫助術(shù)者確定哪類患者可以從頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)中獲益。

與亞甲藍(lán)示蹤劑比較，術(shù)中應(yīng)用納米碳示蹤劑可以更好地顯示癌癥引流區(qū)域的淋巴結(jié)。

3 納米碳示蹤劑在保護(hù)甲狀旁腺中的應(yīng)用

由于甲狀旁腺較難鑒別，容易誤切，故甲狀腺全切術(shù)后容易并發(fā)甲狀旁腺功能減退。甲狀旁腺的個(gè)數(shù)、形狀和位置在不同人群之間變異較大，甲狀旁腺組織的性狀與淋巴結(jié)及脂肪組織相似，且其供血血管很細(xì)，這給甲狀腺全切術(shù)中術(shù)者辨認(rèn)并保護(hù)甲狀旁腺帶來了一定困難。Merchavy等［17］研究顯示：甲狀腺全切患者術(shù)后暫時(shí)性低鈣血癥的發(fā)生率為12.5%。Almquist等［18］分析519例甲狀腺全切患者發(fā)現(xiàn)：術(shù)后永久性的甲狀旁腺功能減退發(fā)生率為1.9%。甲狀旁腺分泌甲狀旁腺素幫助人體調(diào)節(jié)鈣磷代謝，若甲狀旁腺功能減退，人體會(huì)出現(xiàn)由低鈣引起的骨骼肌筋攣，嚴(yán)重時(shí)危及生命，故甲狀腺手術(shù)中保護(hù)甲狀旁腺十分重要。目前采用的保護(hù)甲狀旁腺的方法有：①精細(xì)解剖和肉眼辨認(rèn)。在甲狀腺全切術(shù)中緊貼甲狀腺真被膜進(jìn)行甲狀腺的剝離，在結(jié)扎甲狀腺上下動(dòng)脈時(shí)保留甲狀旁腺的供血?jiǎng)用}。這對術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)和手術(shù)操作要求較高。②術(shù)中活檢重新植入法。在遇到疑似甲狀旁腺的組織時(shí)切下送檢，若確實(shí)為甲狀旁腺則進(jìn)行甲狀旁腺的自體移植。但由于甲狀旁腺組織體積較小，送檢后剩下的組織量很少，故這種方法臨床上不常使用。③甲狀旁腺標(biāo)記定位法。用生物染料或核素標(biāo)記甲狀旁腺，二者合用可提高對甲狀旁腺判斷的精準(zhǔn)度。④甲狀旁腺自體移植。對于已經(jīng)切下的甲狀旁腺組織，經(jīng)確認(rèn)后可加1～2mL生理鹽水剪碎，然后用3mL的注射器注射于肌肉肌腹中，常規(guī)注射于胸鎖乳突肌中。

研究［19］顯示：甲狀腺與甲狀旁腺的淋巴管并不相通，根據(jù)此原理注射入甲狀腺組織的納米碳顆粒在進(jìn)入甲狀腺淋巴管后不會(huì)染黑甲狀旁腺，而甲狀腺組織則被染為黑色，從而能夠使甲狀旁腺負(fù)顯影，幫助術(shù)者更好地發(fā)現(xiàn)并保護(hù)甲狀旁腺。根據(jù)Huang等［20］的一項(xiàng)研究顯示：未使用納米碳示蹤劑的患者甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能低下發(fā)生率為22.2%，而使用納米碳示蹤劑的患者其發(fā)生率為5.6%。Wu等［21］的一項(xiàng)研究顯示：實(shí)驗(yàn)組 （使用納米碳示蹤劑）患者的甲狀旁腺誤切率為7.5%，而對照組患者的甲狀旁腺誤切率為22.5%。提示納米碳示蹤劑可以幫助避免術(shù)中誤切甲狀旁腺，從而幫助減少術(shù)后甲狀旁腺功能低下的發(fā)生率。

4 納米碳示蹤劑的使用方法

4.1 術(shù)前超聲引導(dǎo)下注射 患者術(shù)前約1d通過頸部超聲準(zhǔn)確定位甲狀腺病變區(qū)域，在超聲引導(dǎo)下用皮試針在腫物上部、側(cè)部和下部分別注射0.1～0.2mL納米碳混懸液，注意避開重要神經(jīng)血管。每次注射完成均要注意負(fù)壓抽針，防止納米碳混懸液進(jìn)入毛細(xì)血管，將周圍組織染色。注射完成后用無菌紗布輕輕按壓片刻，止血的同時(shí)可幫助納米碳混懸液擴(kuò)散。注射完成后患者做正常術(shù)前準(zhǔn)備。

4.2 術(shù)中注射 打開皮瓣，仔細(xì)游離甲狀腺被膜，觀察并尋找病灶位置，在病灶周圍均勻取3～4個(gè)點(diǎn)，每點(diǎn)注射0.1～0.2mL納米碳混懸液，肉眼不能尋找到病灶則每側(cè)于上、中、下1／3均勻取3點(diǎn)，每點(diǎn)注射0.1～0.2mL納米碳混懸液。每次注射完成后負(fù)壓抽針，確保納米碳混懸液未進(jìn)入血液。隨后用生理鹽水浸濕的無菌紗布輕輕壓住，以促進(jìn)納米碳顆粒的擴(kuò)散。等待約30min，觀察甲狀腺和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)染色良好即可進(jìn)行下一步操作。

4.3 2種注射方式的比較 目前2種納米碳混懸液的注射方式方法均有學(xué)者采用，有學(xué)者［22］認(rèn)為：術(shù)前于超聲引導(dǎo)下注射可以避免損傷頸部和甲狀腺重要血管，導(dǎo)致周圍組織的黑染。劉寧等［23］認(rèn)為：術(shù)中注射納米碳混懸液會(huì)增加手術(shù)時(shí)間；而朱精強(qiáng)等［24］則強(qiáng)烈建議術(shù)中注射納米碳混懸液，認(rèn)為可避免術(shù)前注射造成的皮膚黑染，并且不會(huì)增加手術(shù)時(shí)間。本文作者認(rèn)為：2種方法各有利弊，還需在進(jìn)一步的臨床應(yīng)用中進(jìn)行觀察，目前臨床中主要根據(jù)實(shí)際情況和醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)選用不同方法。

綜上所述，納米碳顆粒通過對甲狀旁腺的負(fù)顯影，可以明顯降低其誤切率；通過對甲狀腺及其引流淋巴結(jié)的染色，強(qiáng)化了甲狀腺癌的根治；通過對SLN的染色，提高了SLNB的準(zhǔn)確度，有助于術(shù)者對頸部淋巴結(jié)清掃范圍的選擇。有學(xué)者［24］報(bào)道：納米碳示蹤劑有助于喉返神經(jīng)的顯露；而龍淼云等［25］則報(bào)道：納米碳示蹤劑無助于降低喉返神經(jīng)的損傷率，故而這一觀點(diǎn)還需更多的臨床報(bào)道進(jìn)行驗(yàn)證。納米碳顆粒很早便被應(yīng)用于腫瘤的治療中，隨著臨床應(yīng)用的深入，納米碳顆粒已被應(yīng)用于結(jié)直腸癌［26］、宮頸癌［27］和乳腺癌［28］的手術(shù)中，而其在甲狀腺癌全切術(shù)中的應(yīng)用才剛剛起步，具有很大的發(fā)展空間。與此同時(shí)，納米碳示蹤劑的安全性和相關(guān)使用規(guī)范需通過進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。

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