阿奇霉素的抗菌外效應(yīng)研究及臨床進(jìn)展

李金琴，童 瑾

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010）

阿奇霉素是一個(gè)典型的15環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物，通過與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制依賴于RNA的蛋白質(zhì)的合成從而達(dá)到抗菌作用。最近的研究表明它不僅是經(jīng)典的抗生素，還有免疫調(diào)節(jié)、生物膜破壞、氣道黏液調(diào)節(jié)、改變巨噬細(xì)胞表型和氣道表面液體電解質(zhì)的調(diào)節(jié)作用;并且長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素在慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥穩(wěn)定期及哮喘患者治療中是有益的。本文對(duì)阿奇霉素的抗菌外效益及其臨床新進(jìn)展給予了較全面總結(jié)。

1 阿奇霉素在慢性感染性肺疾病中抗感染外作用的臨床研究

1.1 慢性阻塞性肺疾病

隨著人口老齡化及環(huán)境污染的嚴(yán)峻性，慢性阻塞性肺病患病率增高，患病人數(shù)及死亡率增多，死亡原因目前居全球第4位，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)，至2020年將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位。而慢性阻塞性肺疾病中，全球近41% ～60%的慢性阻塞性肺病的費(fèi)用與該疾病急性加重有關(guān)，特別是需要住院治療的嚴(yán)重急性發(fā)作［1-3］。在近40 d內(nèi)沒有急性發(fā)作的慢性阻塞性肺疾病患者的緩解期，給予長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素250 mg qd口服可明顯降低平均急性加重次數(shù);延長(zhǎng)第一次急性加重的平均時(shí)間［4］。而嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病的患者長(zhǎng)期口服阿奇霉素500 mg tiw，急性加重次數(shù)及住院治療次數(shù)較對(duì)照組均顯著降低;累積年度住院天數(shù)顯著縮短;治療組的銅綠假單胞菌定植及住院率也明顯減少［5］。250 mg qd和500 mg tiw兩個(gè)劑量的阿奇霉素對(duì)慢性阻塞肺疾病都具有緩解其急性加重的作用，而500 mg tiw的效果更明顯。目前臨床中，阿奇霉素的應(yīng)用面臨如下問題:是否根據(jù)其病情程度不同而選擇對(duì)應(yīng)的劑量;是否存在最適宜阿奇霉素劑量，即最佳抗炎效果并最小不良反應(yīng);與常規(guī)長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑的聯(lián)合使用比較，預(yù)防慢性阻塞性肺疾病的急性發(fā)作利弊如何。上述結(jié)論有待進(jìn)一步的研究與探討。

1.2 支氣管擴(kuò)張癥

目前對(duì)支氣管擴(kuò)張癥的治療，主要針對(duì)急性發(fā)作期的感染。而每次急性惡化均存在肺功能降低及再次惡化增加的風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)惡化的預(yù)防尤為重要。長(zhǎng)期低劑量使用抗生素則是不錯(cuò)的預(yù)防方法。長(zhǎng)期口服500 mg biw和250 mg tiw阿奇霉素均可減少支氣管擴(kuò)張癥患者的急性惡化次數(shù)痰量、改善肺功能、明顯提高質(zhì)量和活動(dòng)耐量及抑制臨床痰微生物分離［6-7］，但臨床長(zhǎng)期使用也存在增加耐藥菌及不利于控制長(zhǎng)期病死率的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 哮喘

成人和兒童呼吸道病毒感染與大多數(shù)哮喘急性發(fā)作（80%）有關(guān)。有研究表明鼻病毒（RV）感染的哮喘患者的干擾素（IFN）-β和IFN-λ基因及蛋白質(zhì)表達(dá)水平低;而哮喘的惡性程度和IFN-λ水平呈負(fù)相關(guān)［8］。阿奇霉素能誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)，增加了RV1B及RV16引誘的干擾素刺激基因mRNA和蛋白表達(dá);從而增加體內(nèi)干擾素，減少哮喘的急性發(fā)作［9］。另有臨床研究表明，哮喘患者中，給予吸入長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素與β2受體激動(dòng)劑的基礎(chǔ)上，口服阿奇霉素250 mg qd共半年。嗜酸粒細(xì)胞哮喘的急性發(fā)作次數(shù)及下呼吸道感染顯著降低，而非嗜酸粒細(xì)胞哮喘（血漿嗜酸粒細(xì)胞＜200/μL）的上述指標(biāo)無改變［10］。

2 對(duì)MUC5AC黏液調(diào)節(jié)作用的研究

阿奇霉素、克拉霉素和泰利霉素均可劑量依賴性地減少NF-κB的激活，干擾ERK和NF-κB之間信號(hào)通路，從而減少衣原體誘導(dǎo)的MUC5A黏液的合成［11］。就該作用點(diǎn)而言，阿奇霉素不比后兩者更有優(yōu)勢(shì)。

人類呼吸道上皮細(xì)胞非典型流感嗜血桿菌通過激活 P38 MAPK，誘導(dǎo) NF-κB 子單元的 P50、P65，并激活激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）子單元c-Jun從而上調(diào)黏蛋白的產(chǎn)生。阿奇霉素通過選擇性抑制轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活性而不是通過NF-κB，在mRNA和蛋白水平抑制非流感嗜血桿菌誘導(dǎo)的MUC5AC生成。由此可見，阿奇霉素更適合非流感嗜血桿菌的呼吸道感染的治療［12］。

3 對(duì)支氣管上皮防御性影響的研究

支氣管肺上皮防御系統(tǒng)除機(jī)械屏障外，氣道表層液體的電解質(zhì)異常與感染亦有密切聯(lián)系［13］。在囊性纖維化中，氣道表層液體（airwaysurface liquid，ASL）的跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)異常，導(dǎo)致ASL電解質(zhì)異常（主要為其中的Cl－丟失）和水分減少，從而降低肺部對(duì)感染的防御［14］。阿奇霉素以劑量依賴的方式改變了培養(yǎng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)和誘導(dǎo)處理的封閉蛋白-1、封閉蛋白-4、閉合蛋白和黏附分子-A交界附著的緊密連結(jié)，增加氣道上皮細(xì)胞的跨上皮電阻，有利于減少ASL中Cl－的丟失，增強(qiáng)肺防御能力［15］。

4 阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌外作用

4.1 阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌的群體傳感的抑制

當(dāng)微生物種群獲得某種細(xì)胞密度時(shí)就形成細(xì)胞間溝通也稱為群體傳感系統(tǒng)（quorum sensing，QS）。它可通過信號(hào)分子充當(dāng)自身引誘物并引發(fā)各種各樣的生物功能，比如控制銅綠假單胞菌毒力因子合成及生物膜的形成，該功能明顯有利于細(xì)菌的發(fā)病機(jī)制及其對(duì)外界的抵抗［16］。阿奇霉素表現(xiàn)出廣泛的群體傳感敵對(duì)活動(dòng)。通過抑制QS，使銅綠假單胞菌毒力因子合成下降和氧化應(yīng)激反應(yīng)受損，并可破壞其生物膜，從而降低該細(xì)菌的活性［17］。

QS有兩個(gè)深入研究的系統(tǒng):las和rhl。Ⅰ-蛋白（lasⅠ和rhlⅠ）產(chǎn)生N-高絲氨酸內(nèi)酯（AHL）信號(hào)分子，即自身誘導(dǎo)物;R-蛋白（lasR和rhlR）是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)器，被AHL激活;其中AHL是由S-腺苷甲硫氨酸合成［18］。在低劑量的阿奇霉素治療下，分泌菌素的aprA和lasA基因表達(dá)反應(yīng)最明顯，其有關(guān)群體感應(yīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的毒素全部下降，而其他分泌菌素（texoT，exoY和exoS）相關(guān)群體感應(yīng)基因未改變。同時(shí)，S-腺苷甲硫氨酸合成酶（SAM）的mRNA亦發(fā)生改變，其中8/11基因表達(dá)（絲氨酸轉(zhuǎn)化為SAM）下降，即轉(zhuǎn)錄AHL的mRNA（lasI和rhlI）上游被抑制。所以低劑量的阿奇霉素亦可通過抑制（lasⅠ和rhlⅠ）上游-AHL的mRNA表達(dá)，減少銅綠假單胞菌毒素的產(chǎn)生［19］。

4.2 阿奇霉素通過改變巨噬細(xì)胞表型減輕銅綠假單胞菌引起的急慢性炎性反應(yīng)

巨噬細(xì)胞的功能分為經(jīng)典的巨噬細(xì)胞的活性和選擇性的巨噬細(xì)胞的活性。選擇性的巨噬細(xì)胞的主要作用是:炎性反應(yīng)后清除碎片、吞噬凋亡細(xì)胞并通過細(xì)胞間質(zhì)蛋白產(chǎn)生協(xié)調(diào)組織重塑和修復(fù)。選擇性巨噬細(xì)胞的激活在肺中對(duì)宿主防御和保護(hù)內(nèi)環(huán)境起著顯著作用［20］。阿奇霉素可引誘選擇性巨噬細(xì)胞表型的改變，包括甘露醇受體和精氨酸酶1的表達(dá)上調(diào)，精氨酸酶1與可誘導(dǎo)的NO合酶競(jìng)爭(zhēng)L-精氨酸，從而減少活性氧形式和增加細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)生，抑制經(jīng)典巨噬細(xì)胞的活性，減少炎性因子和趨化因子的釋放及中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)，最終減輕炎性反應(yīng)［21］。

5 阿奇霉素對(duì)病毒性肺炎的抗炎機(jī)制

阿奇霉素沒有直接抗病毒的特性。在抗炎效應(yīng)中，阿奇霉素可明顯降低肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量，其中中性粒細(xì)胞最為明顯;并通過減少肺泡灌洗中炎性細(xì)胞的趨化因子、總免疫細(xì)胞及肺組織炎性細(xì)胞的積累，緩解多種病毒依賴的分泌介質(zhì)減輕炎性反應(yīng)。因此，病毒感染早期阿奇霉素的治療能減輕急性和慢性氣道炎性反應(yīng)，同時(shí)阿奇霉素治療有降低小鼠的病死率，延長(zhǎng)生存率的趨勢(shì)［22］。

6 阿奇霉素的最新治療方式的臨床研究

目前阿奇霉素主要通過口服或靜脈注射方式用藥。長(zhǎng)期口服阿奇霉素的主要不良反應(yīng)是耐藥性，其次為胃腸道癥狀和聽力障礙。這些不良反應(yīng)是導(dǎo)致患者減少劑量或停藥的主要原因，特別是老年患者［23］。阿奇霉素的霧化用藥可潛在性減少上述不良反應(yīng)，并將藥物最大化輸送到疾病目標(biāo)點(diǎn)—肺。分別給予大鼠0.2 mg/kg阿奇霉素流體霧化與50 mg/kg口服做比較。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表示:霧化方式的阿奇霉素在巨噬細(xì)胞的曲線下面積（AUC）與血漿AUC比值（治療可用性）明顯高于口服方式，前者約為后者40倍。說明霧化方式的藥代動(dòng)力學(xué)效益比口服方式高。同時(shí)，霧化方式能盡可能減少阿奇霉素?cái)U(kuò)散到血液，從而減少其他系統(tǒng)不良反應(yīng)。在藥效動(dòng)力學(xué)上，霧化方式給藥雖劑量低，但阿奇霉素的AUC/MIC90（90%的最低抑菌濃度）仍大于5 h，并且霧化方式的有效治療的需要?jiǎng)┝浚≧D）明顯低于口服方式的RD。AUC/MIC90與RD值表明阿奇霉素在巨噬細(xì)胞中有效的抗菌效應(yīng)從霧化方式獲得的劑量小于口服。霧化阿奇霉素對(duì)于各種病原微生物引起的呼吸道感染不失為一種有效方式［24］。而100 mg/L阿奇霉素溶液配合 LC plus霧化器使用可使使藥物效果得以最大化［25］。

目前研究已證實(shí)，長(zhǎng)期低劑量阿奇霉素治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張患者有明確的獲益性，可表現(xiàn)為急性加重次數(shù)的減少，醫(yī)療成本和住院時(shí)間減少，患者生活質(zhì)量的提高。阿奇霉素的抗菌外機(jī)制主要包括:通過減少衣原體誘導(dǎo)NF-κB的激活，干擾ERK和NF-κB之間的信號(hào)通路及流感嗜血桿菌誘導(dǎo)黏蛋白產(chǎn)生，減少黏液蛋白合成;抑制銅綠假單胞菌群體傳感系統(tǒng)或其上游基因合成，從而減少細(xì)菌毒素產(chǎn)生，使其氧化應(yīng)激反應(yīng)受損，破壞生物膜;激活選擇性巨噬細(xì)胞，增加肺泡表面層的電解質(zhì)和水分含量，增強(qiáng)氣道上皮防御能力。此外，阿奇霉素通過霧化吸入，可減少系統(tǒng)不良反應(yīng)并使效果更大化。上述研究說明，阿奇霉素的抗菌外作用在臨床治療中存在巨大的潛力和發(fā)展空間，是一個(gè)有前景的“經(jīng)典藥物”。

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