免疫炎癥途徑與抑郁癥的研究進(jìn)展

【摘要】 抑郁癥是一種多因素引起的情緒障礙，是一種神經(jīng)進(jìn)展性疾病，具有神經(jīng)退行性病變特點(diǎn)，機(jī)制較復(fù)雜。近些年來(lái)，大量研究證據(jù)表明抑郁癥與免疫炎癥途徑密切相關(guān)，抑郁癥患者促炎癥物質(zhì)改變，免疫活化物質(zhì)增加，影響腦部結(jié)構(gòu)與功能，是目前研究的一個(gè)熱點(diǎn)。本文就免疫炎癥反應(yīng)途徑與抑郁癥相關(guān)研究作一綜述。

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A

【文章編號(hào)】 2095－9346（2015）－05－0397－04

doi：10.3969/j.issn.2095－9346.2015.05.025

作者單位：201108上海市，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心

通訊作者：盛國(guó)紅，Email：wangchongze＠126.com

抑郁癥是一種多因素引起的情緒障礙，具有較高的患病率、復(fù)發(fā)率、病死率、致殘率，目前人們對(duì)于抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐步提高，但是其發(fā)病機(jī)制至今尚未明確。越來(lái)越多的研究提示免疫炎癥反應(yīng)參與了抑郁癥的病理生理過(guò)程，這一發(fā)現(xiàn)成為目前的研究熱點(diǎn)。

抑郁癥患者常伴隨神經(jīng)再生和可塑性減弱，神經(jīng)細(xì)胞凋亡增加。隨著病程延長(zhǎng)，病情更加嚴(yán)重，每次發(fā)病時(shí)間延長(zhǎng)，自發(fā)性發(fā)作更頻繁，因此學(xué)者們認(rèn)為抑郁癥是一種神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展性疾病，具有神經(jīng)退行性病變的特點(diǎn)。抑郁癥患者神經(jīng)生理異常，如扁桃體反應(yīng)性增強(qiáng)，大腦正中前額葉皮層和海馬容量降低等變化均與炎癥反應(yīng)過(guò)程有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥會(huì)導(dǎo)致體質(zhì)量減輕，快感缺乏，食欲缺乏，與抑郁發(fā)作類似，炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)與人類情緒差有關(guān)。促炎癥細(xì)胞因子可以介導(dǎo)炎癥反應(yīng)對(duì)應(yīng)激源的敏感性增加，導(dǎo)致抑郁發(fā)作敏感性增強(qiáng)。本文就免疫炎癥反應(yīng)途徑與抑郁癥相關(guān)研究作一綜述。

1　抑郁癥與免疫炎癥途徑

1.1 免疫炎癥與抑郁癥動(dòng)物模型的研究 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)給予促炎癥因子，如腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factorα，TNFα）、白介素　1（Interleukin1，IL1）、干擾素γ（Interferonγ，IFNγ）、脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)全身炎癥性反應(yīng)可導(dǎo)致抑郁樣行為、快感缺乏。Li R等 ［1］報(bào)道用LPS誘導(dǎo)雄性小鼠產(chǎn)生抑郁樣行為，給予氟西汀治療后，促炎癥細(xì)胞因子IL1β、TNFα水平明顯降低，氟西汀藥物通過(guò)核因子κB（NFκB）活化調(diào)節(jié)機(jī)制，使小鼠大腦前額皮質(zhì)誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)加氧酶2（COX2）mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平均降低，也可以逆轉(zhuǎn)TNFα誘導(dǎo)的抑郁樣行為。NFκB是重要的炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。Durairaj H等 ［2］報(bào)道LPS誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞TNFα和IL6水平增高，帕羅西汀或者氟西汀均可降低IL6水平，而使TNFα水平增高，說(shuō)明帕羅西汀通過(guò)不同的機(jī)制影響炎癥因子水平。腺病毒載體IL6、IFNγ轉(zhuǎn)基因感染小鼠后，小鼠血液IL6水平增高，對(duì)新鮮事物興趣減弱，行為測(cè)試能力下降，食物、水?dāng)z入減少 ［3，4］。長(zhǎng)期慢性應(yīng)激和無(wú)助感的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常伴隨外周免疫炎癥途徑活化。對(duì)大鼠預(yù)先服用氟西汀或者帕羅西汀可以改善LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和抑郁樣的行為。研究結(jié)果提示炎癥反應(yīng)途徑可能參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

1.2 免疫炎癥途徑與抑郁癥臨床研究 在人類臨床研究中也發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者存在免疫炎癥反應(yīng)活化現(xiàn)象的依據(jù)。冀德才等 ［5］報(bào)道抑郁癥自殺未遂者細(xì)胞因子IL2、IL6水平明顯高于對(duì)照組，治療6周，發(fā)現(xiàn)IL2水平顯著下降。Hernández ME等 ［6］報(bào)道使用選擇性血清素再吸收抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）類藥物治療抑郁癥炎性細(xì)胞因子的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前抑郁癥組（n＝31）尿皮質(zhì)醇及外周血炎癥因子IFNγ，IL1β，IL13，IL10水平高于健康對(duì)照組（n＝22），SSRI類藥物治療后，20周隨訪時(shí)抑郁癥狀好轉(zhuǎn)，IL2、IL1β水平較用藥前增高，IL13、IL10水平降低，皮質(zhì)醇水平變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，52周隨訪時(shí)，尿皮質(zhì)醇水平較用藥前明顯降低，IL4、IL2、IL13、IL10水平下降，IFNγ、IL1β水平增高。田博等 ［7］報(bào)道將抑郁癥患者隨機(jī)分為氟西汀組和馬普替林組，治療8周，結(jié)果均提示IL6、TNFα水平較治療前明顯降低。Dahl J等 ［8］報(bào)道外周血細(xì)胞炎癥因子IL1β、IL1受體阻滯劑、IL5、IL6、IL7、IL8、IL10、集落細(xì)胞刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，GCSF）、IFNγ水平抑郁癥組基礎(chǔ)值明顯高于正常對(duì)照組，經(jīng)過(guò)12周抗抑郁治療，炎癥因子IL1受體阻滯劑、IL6、IL7、IL8、IL10、GCSF，、IFNγ水平較治療前明顯下降，與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)抑郁癥狀明顯改善，且發(fā)現(xiàn)那些癥狀改善的患者中細(xì)胞因子水平恢復(fù)正常。但也有學(xué)者在一項(xiàng)前瞻性研究中報(bào)道不同的研究結(jié)果，提示血清CRP、IL6、TNFαR2水平與抑郁癥之間未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性 ［9］。這種差異可能與試驗(yàn)方法、樣本量有關(guān)，需要做進(jìn)一步大樣本的研究。

1.3 大腦炎癥與抑郁癥相關(guān)研究 目前大腦炎癥與抑郁癥相關(guān)研究主要集中于外周血的研究，對(duì)于大腦組織的研究較少，小膠質(zhì)細(xì)胞的活性在大腦的炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Translocator protein，TPSO）是一種表達(dá)在膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外膜的蛋白，18kd大小，可轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到線粒體中，具有免疫調(diào)節(jié)作用。當(dāng)大腦炎癥小膠質(zhì)細(xì)胞活性升高，TPSO密度則增加。Setiawan E等 ［10］利用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）的腦成像技術(shù)測(cè)量TPSO分布容積，對(duì)20名抑郁癥患者和20名健康對(duì)照參與者進(jìn)行了腦部掃描。結(jié)果表明，抑郁癥患者前額皮質(zhì)、前扣帶皮層、腦島膠質(zhì)細(xì)胞TPSO增高，且前扣帶皮層TPSO分布容積與抑郁癥嚴(yán)重程度相關(guān)，提示抑郁癥與大腦炎癥密切相關(guān)。Shelton RC等 ［11］采用微陣列分析對(duì)未經(jīng)治療的抑郁癥患者死后的前額葉腦組織進(jìn)行研究，結(jié)果顯示患者前額葉腦組織中不同的促炎癥細(xì)胞因子（ILlα、IL2、IL3、IL5、IL8、IL9、IL12A、IL13、IL15、IL18、IFNγ、TNFβ）和抗炎癥細(xì)胞因子（IL10）的表達(dá)增加。

2　免疫炎癥途徑與抑郁癥伴隨的軀體疾病

目前已有大量的研究提示抑郁癥與軀體疾病風(fēng)險(xiǎn)存在正相關(guān)關(guān)系。抑郁癥本身可提高心血管事件的發(fā)生率，同時(shí)是冠心病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子之一。有心肌梗死病史比非心肌梗死病史更易使個(gè)體發(fā)展成抑郁癥，反之亦然。學(xué)者們認(rèn)為炎癥反應(yīng)在其中發(fā)揮了重要作用，包括促炎癥因子水平的增加，C反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、結(jié)合珠蛋白、氧化型的LDL膽固醇抗體、氧化型磷脂質(zhì)增加，而抗氧化物質(zhì)（輔酶Q10、維生素E、谷胱甘肽）水平降低 ［12］。創(chuàng)傷后腦損傷，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化等大腦炎癥狀態(tài)下，抑郁癥的患病率明顯增高，提示大腦炎癥參與情緒癥狀發(fā)生 ［10］。

目前對(duì)于抑郁癥是否是腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚不清楚，但與腫瘤患者預(yù)后差存在相關(guān)性。抑郁癥可使腫瘤患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，生活質(zhì)量下降，自身照顧能力下降，治療依從性下降。腫瘤患者放療或者化療后疲乏，抑郁量表評(píng)分增高，與NFκB、IL6、IL1水平增高有關(guān) ［13］。

3　免疫炎癥途徑，應(yīng)激與抑郁癥

應(yīng)激常與抑郁癥同時(shí)發(fā)生，與前炎癥狀態(tài)有關(guān)，常伴有免疫功能紊亂。心理應(yīng)激時(shí)，外周血單核細(xì)胞炎癥轉(zhuǎn)錄因子NFκB DNA結(jié)合增加，HPA軸激活。一般情況下應(yīng)激使免疫系統(tǒng)激活，對(duì)機(jī)體有保護(hù)作用，但持續(xù)性的和高強(qiáng)度的應(yīng)激會(huì)長(zhǎng)期激活HPA軸，下調(diào)下丘腦皮質(zhì)醇受體使皮質(zhì)激素水平下降，說(shuō)明在炎癥狀態(tài)下皮質(zhì)調(diào)節(jié)能力降低。心理應(yīng)激也可以通過(guò)作用于交感神經(jīng)系統(tǒng)加重炎癥反應(yīng)。兒茶酚胺激活腎上腺素受體增加大腦和外周血促炎癥細(xì)胞因子含量，腎上腺素受體阻滯劑可以降低由應(yīng)激造成的IL6水平。副交感神經(jīng)亦參與了炎癥反應(yīng)，刺激大鼠副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)，可以觀察到外毒素引起的死亡率明顯降低，而且外毒素誘導(dǎo)的NFκB和TNF水平下降 ［13］。童年有受虐待經(jīng)歷的抑郁癥患者較那些無(wú)受虐待經(jīng)歷的患者炎癥變化更嚴(yán)重 ［14］。實(shí)驗(yàn)研究中長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)的大鼠，IL1水平增高。

4　免疫調(diào)節(jié)與抗抑郁效應(yīng)

4.1 抗炎藥物調(diào)節(jié)免疫與抗抑郁效應(yīng) 抗炎藥物COX2抑制劑可以直接地或通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫機(jī)制間接地影響5羥色胺能系統(tǒng)。大鼠模型中，給予羅非考昔（COX2抑制藥），可以觀察到前額葉和顳頂皮質(zhì)5HT增加 ［15］。在抑郁癥大鼠模型中，給予塞來(lái)考昔，發(fā)現(xiàn)視丘下部細(xì)胞因子水平下降和行為改善。提示COX2抑制劑具有抗抑郁效應(yīng) ［16］。在其他動(dòng)物抑郁模型中，COX1/COX2混合抑制劑乙酰水楊酸同樣也顯示出抗抑郁效應(yīng)，它可以通過(guò)增加氟西汀的療效起到增效作用。Müller N等 ［17］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，通過(guò)對(duì)抑郁癥患者使用瑞波西汀加塞來(lái)考昔與瑞波西汀加安慰劑療效比較，研究犬尿氨酸與色氨酸的比值（其代表促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子介導(dǎo)的酶IDO的活性），結(jié)果提示了塞來(lái)考昔具有抗抑郁效應(yīng)。另一隨機(jī)雙盲對(duì)照研究提示氟西汀加塞來(lái)考昔組療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用氟西汀組 ［18］。Abbasi SH等 ［19］給予舍曲林和塞來(lái)考昔亦重復(fù)觀察到此結(jié)果，合并組療效更好。這項(xiàng)研究中，IL6水平與抑郁癥量表評(píng)分相關(guān)，可反映舍曲林加塞來(lái)考昔組及舍曲林加安慰劑組的抗抑郁效應(yīng)。而給予舍曲林加西米考昔的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在較嚴(yán)重患者中漢密爾頓抑郁量表評(píng)分大于25分，可以觀察到合并使用西米考昔組優(yōu)于安慰劑組。

腫瘤壞死因子（TNFα）拮抗劑依那西普阻滯TNFα和細(xì)胞表面受體結(jié)合，用來(lái)治療炎性關(guān)節(jié)病和銀屑癬，在一項(xiàng)開放性標(biāo)簽銀屑癬研究中顯示依那西普具有較強(qiáng)的抗抑郁效應(yīng)，使用后可使抑郁癥癥狀、患者疲乏程度改善 ［20］，但在另一項(xiàng)安慰劑對(duì)照加入腫瘤壞死因子（TNFα）拮抗劑英夫利昔單抗治療難治性抑郁研究中并未觀察到此現(xiàn)象，對(duì)抗抑郁藥物治療不敏感的患者加入英夫利昔單抗，隨訪12周，結(jié)果提示與加入安慰劑組相比較，英夫利昔單抗組未觀察到更好的效果。盡管如此，研究報(bào)道療效與基礎(chǔ)CRP值關(guān)系密切，患者基礎(chǔ)CRP值越高，英夫利昔單抗組較安慰劑組療效越好。且發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗應(yīng)答組治療前TNFα、TNFR1、TNFR2基礎(chǔ)值較英夫利昔單抗無(wú)應(yīng)答組高，治療后英夫利昔單抗應(yīng)答組CRP值較安慰劑應(yīng)答組明顯降低 ［21］。這些研究結(jié)果說(shuō)明抗炎藥物具有抗抑郁作用，或者抗抑郁增效作用。

4.2 抗抑郁劑與免疫調(diào)節(jié)作用 抗抑郁劑，包括三環(huán)類抗抑郁劑，SSRI，5羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI），可通過(guò)抑制促炎癥細(xì)胞因子和Th1樣細(xì)胞因子（如IFNγ）進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，增加抗炎免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平 ［22～25］。趙蓓等 ［22］報(bào)道對(duì)伴有抑郁障礙的惡性血液病患者給予抗抑郁治療，結(jié)果顯示抑郁癥狀改善，T細(xì)胞亞群CD3、CD4及CD4/CD8顯著高于治療前，IL2、IL6水平顯著下降。Obuchowicz E等 ［25］報(bào)道丙米嗪和帕羅西汀能夠減弱LPS誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，TNFα、IL1β水平較用藥前降低。Hannestad J等 ［26］探索抑郁癥患者抗抑郁治療對(duì)炎癥細(xì)胞因子IL1β、IL6、TNFα水平變化的影響并進(jìn)行meta分析，分別檢測(cè)抗抑郁治療前后血清TNFα、IL6、IL1β水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后，IL1β和IL6水平下降，但無(wú)論癥狀是否改善，TNFα水平均無(wú)變化。對(duì)不同的藥物進(jìn)行分層亞組分析，SSRI類藥物可能對(duì)IL6、TNFα水平變化有影響。其他藥物即使可以改善臨床癥狀，但不能改變炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子水平。因此，炎癥反應(yīng)可能參與了抑郁癥的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)可以改善抑郁癥狀。

4.3 非藥物治療調(diào)節(jié)免疫炎癥與抑郁 研究結(jié)果顯示，對(duì)SSRI類藥物部分有效的抑郁癥患者接受不同強(qiáng)度的鍛煉，TNFα基礎(chǔ)值高者經(jīng)過(guò)12周的鍛煉后抑郁癥狀減輕更明顯，且發(fā)現(xiàn)IL1β水平與抑郁癥狀分?jǐn)?shù)成正相關(guān)，與鍛煉的強(qiáng)度無(wú)關(guān)，提示鍛煉可通過(guò)抑制免疫炎癥途徑起到增效作用 ［27］。針灸在抑郁癥治療中也得到了較好的結(jié)果，一項(xiàng)關(guān)于針灸治療輕中度抑郁癥患者的RCT研究發(fā)現(xiàn)針灸組較安慰劑組抑郁癥狀改善程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［28］。另一項(xiàng)研究中，將抑郁癥患者隨機(jī)分配至帕羅西汀組及帕羅西汀合并針灸組，結(jié)果合并組療效更好 ［29］。學(xué)者們認(rèn)為針灸下調(diào)促炎癥因子（IL1，IL6，TNFα）及促炎癥神經(jīng)肽類物質(zhì)水平。說(shuō)明改善炎癥反應(yīng)可以改善抑郁癥狀。

5　小結(jié)與展望

從抑郁癥動(dòng)物模型及臨床研究中提示炎癥反應(yīng)途徑參與了抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，已經(jīng)成為神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)藥理學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)?？挂钟羲幬锞哂忻庖哒{(diào)節(jié)作用，抗炎藥物具有抗抑郁效應(yīng)，非藥物治療通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用改善抑郁情緒程度，但是目前其具體機(jī)制尚未完全闡明，需要通過(guò)大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步了解免疫炎癥途徑在抑郁癥疾病中的作用，闡明免疫炎癥途徑在抑郁癥發(fā)生發(fā)展中的具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，這將有助于尋找藥物抗抑郁治療的靶點(diǎn)，從而提高抑郁癥的臨床治愈率，為治療抑郁癥帶來(lái)新的思路和方向。