精神分裂癥患者HPA軸釋放功能與自殺行為相關(guān)性研究*

李宏偉　高鎮(zhèn)松　郭賽玲　吳　強(qiáng)　黃佩珊　陳耿誼

精神分裂癥患者HPA軸釋放功能與自殺行為相關(guān)性研究*

李宏偉高鎮(zhèn)松郭賽玲吳強(qiáng)黃佩珊陳耿誼

【摘要】目的探討精神分裂癥患者下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸釋放功能與自殺行為的關(guān)系。方法對(duì)26例伴自殺行為(研究組)和28例不伴自殺行為(對(duì)照組)的精神分裂癥患者，以電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血漿皮質(zhì)醇和晝夜分泌節(jié)律，同步測(cè)定24 h尿17-羥皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)酮、地塞米松抑制試驗(yàn)(DST)，評(píng)估HPA軸釋放功能，應(yīng)用陽性和陰性綜合征量表(PANSS)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)評(píng)定病情。常規(guī)抗精神病藥治療6周后復(fù)查所有檢查項(xiàng)目及量表，并與25名健康者(健康組)對(duì)照。結(jié)果研究組血漿皮質(zhì)醇濃度在治療前后上午8點(diǎn)均高于健康組(P＜0.05)，也高于對(duì)照組(P＜0.05)，而對(duì)照組則與健康組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究組在治療前后及治療后下午8點(diǎn)和夜間0點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇濃度均低于其他采血時(shí)點(diǎn)(P＜0.05)。對(duì)照組治療前后夜間0點(diǎn)濃度低于其他采血時(shí)點(diǎn)(P＜0.05)。兩組的24 h尿游離皮質(zhì)酮濃度在治療前均高于治療后(P＜0.05)，治療前后研究組高于對(duì)照組(P＜0.05)。研究組DST陽性率高于對(duì)照組(P＜0.05)。出院后半年研究組再次自殺率高于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)論伴自殺行為的精神分裂癥患者存在HPA軸功能過度釋放現(xiàn)象。

【關(guān)鍵詞】精神分裂癥HPA軸自殺行為皮質(zhì)醇神經(jīng)內(nèi)分泌

迄今，對(duì)自殺行為的生物遺傳學(xué)及神經(jīng)生化的研究已涉及相關(guān)基因表達(dá)、單胺遞質(zhì)功能、血漿膽固醇及瘦素代謝等，并已分別被揭示與自殺行為的特質(zhì)具有某些顯著的關(guān)系［1，2］。近年來，在自殺行為的神經(jīng)內(nèi)分泌研究方面，調(diào)節(jié)應(yīng)激相關(guān)的下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性功能與個(gè)體自殺行為的易感性之間的關(guān)系，國內(nèi)外文獻(xiàn)頗有報(bào)道。并且從這種應(yīng)激-易感性模型的研究結(jié)果來看，也具有支持自殺個(gè)體存在HPA軸過度釋放的現(xiàn)象［3，4］。然而，前述研究均主要集中在抑郁癥自殺方面，對(duì)于同屬自殺高危人群的非抑郁癥精神疾病如精神分裂癥等，則研究報(bào)道甚少。為此，本題以一組有自殺行為的精神分裂癥患者為研究對(duì)象，并與無自殺的精神分裂癥組和健康組對(duì)照，分別觀察各組HPA活動(dòng)的指標(biāo)，以了解精神分裂癥患者自殺行為與HPA軸釋放功能之間的關(guān)系。同時(shí)，關(guān)注HPA活動(dòng)功能的相關(guān)指標(biāo)是否對(duì)于精神分裂癥的自殺行為具有預(yù)測(cè)作用。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象以2013年1月～2014年12月在院本部和分院住院治療的精神分裂癥患者為對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn): (1)符合國際疾病分類第十版(ICD-10)精神分裂癥的診斷; (2)陽性和陰性綜合征量表(PANSS)［5］總分≥60分; (3)性別不限，但女性在非月經(jīng)期、非妊娠期，年齡18～60歲; (4)患者或家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)伴發(fā)器質(zhì)性精神病、物質(zhì)依賴者; (2)伴影響下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸分泌功能的其他疾病者; (3)癡呆、甲狀腺功能減退、惡性腫瘤者; (4)資料不全者; (5)不同意本研究者。研究組:為符合入組條件且病史中1年內(nèi)至少伴有1次自殺行為的患者，共29例，研究過程脫落3例，脫落率為10.3%，最終完成26例，其中男性17例，女性9例，年齡18～56歲，平均(31.6±7.3)歲，病程2個(gè)月～11年，平均(3.4±1.1)年。對(duì)照組:為符合入組條件但不伴自殺行為的患者，且人口學(xué)特征與研究組相當(dāng)，共30例，研究過程脫落2例，脫落率為6.7%，最終完成研究28例，其中男性17例，女性11例，年齡19～55歲，平均(32.4±7.1)歲，病程3個(gè)月～18年，平均(3.6±1.3)年。健康組:根據(jù)知情同意的原則，隨機(jī)選取人口學(xué)特征與研究組相當(dāng)?shù)慕】刁w檢者，共30名，研究過程脫落5名，脫落率為16.7%，最終完成25例(女性在非月經(jīng)期、非妊娠期)，其中男性17名，女性8名，年齡18～54歲，平均(31.9±7.0)歲。樣本脫落的主要原因是:在研究過程患者或家屬對(duì)多時(shí)點(diǎn)多次抽血檢查不愿配合，部分檢測(cè)項(xiàng)目未完成，故被剔除;少數(shù)因提前出院、合并急性感染等未能完成全程研究。三組研究對(duì)象的性別構(gòu)成、年齡特征和脫落率及研究組與對(duì)照組的病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2方法

1.2.1HPA軸功能的評(píng)估采用電化學(xué)發(fā)光法，對(duì)研究組和對(duì)照組進(jìn)行二級(jí)激素水平(皮質(zhì)醇)及調(diào)節(jié)功能的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定:于治療前(入組后第1天)和治療后第6周末分別測(cè)定24 h尿17-羥皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)酮(從檢測(cè)當(dāng)天不同的時(shí)間點(diǎn)獲得的數(shù)值取平均值) ;入組后第1天和治療后第6周末上午8點(diǎn)、上午12、下午4點(diǎn)、下午8點(diǎn)、夜間0點(diǎn)分別采集血標(biāo)本測(cè)定皮質(zhì)醇濃度及分析其晝夜分泌節(jié)律。地塞米松抑制試驗(yàn)(DST) :于第1天夜間0點(diǎn)采血測(cè)定基礎(chǔ)皮質(zhì)醇并一次口服地塞米松1 mg，當(dāng)日清晨8點(diǎn)及次日晨8點(diǎn)分別采血測(cè)定皮質(zhì)醇。抑制80%以上為陰性。觀察6周。健康組在體檢當(dāng)天上午8點(diǎn)檢測(cè)1次血漿皮質(zhì)醇濃度。

1.2.2病情嚴(yán)重程度評(píng)定以國內(nèi)外研究廣泛應(yīng)用且公認(rèn)信度和效度較好的PANSS、漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)［6］為工具以評(píng)定病情嚴(yán)重程度。PANSS采用會(huì)談與觀察相結(jié)合的方法，由經(jīng)培訓(xùn)的1名主管醫(yī)師和1名心理科醫(yī)師，根據(jù)患者家屬的反映和詢問及對(duì)患者的觀察而評(píng)定，按癥狀嚴(yán)重程度從無癥狀到極重分別按1～7評(píng)分。HAMD為17項(xiàng)版本，無癥狀至極重按0～4分的5級(jí)評(píng)分，少數(shù)項(xiàng)目采用0～2的3級(jí)評(píng)分。通過詢問患者及其親屬了解過去的自殺史。于治療前及治療第6周末分別完成評(píng)定。

1.2.3治療方法研究組和對(duì)照組患者依病情選用非典型抗精神病藥、支持性心理治療和常規(guī)護(hù)理，不聯(lián)合電抽搐治療。其中研究組服用奧氮平10例、利培酮8例、阿立哌唑4例、喹硫平4例，按非典型抗精神病藥效價(jià)［7］折算成奧氮平劑量為(15.5±4.8) mg/d;對(duì)照組服用奧氮平8例、利培酮12例、喹硫平7例、齊拉西酮1例，折算成奧氮平劑量為(14.0±5.6) mg/d。兩組服藥劑量經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2.4隨訪方法對(duì)研究組和對(duì)照組進(jìn)行為期半年隨訪，觀察是否出現(xiàn)自殺行為。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將資料錄入電腦，以例數(shù)和百分率或均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。應(yīng)用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)、重復(fù)測(cè)量方差分析、Pearson相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后24 h尿17-羥皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)酮、PANSS總分比較研究組與對(duì)照組在治療前后以及組間的24 h尿17-羥皮質(zhì)醇比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但兩組24 h尿游離皮質(zhì)酮治療前均高于治療后(P＜0.01)，研究組高于對(duì)照組(P＜0.05)，見表1。治療前研究組PANSS總分(82.4±16.1)分，與對(duì)照組(81.6±15.3)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后第6周末研究組PANSS總分(42.9±9.7)分，與對(duì)照組(44.2±10.1)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ;兩組PANSS總分治療后均低于治療前(P＜0.05)。

表1　兩組治療前后24 h尿17-羥皮質(zhì)醇、24 h尿游離皮質(zhì)酮比較(±s)

注:與對(duì)照組比較，*P＜0.01

項(xiàng)目　治療前　治療6周末　t值　P值24 h尿17-羥皮質(zhì)醇(μmol/L)研究組(n=26)　96.4±8.6　92.7±7.9　1.62　0.1125對(duì)照組(n=28)　93.6±8.1　95.3±7.4　0.82　0.4159 24 h尿游離皮質(zhì)酮(μmol/L)研究組(n=26)　819.6±18.3*　781.8±15.6*　8.02　0.0001對(duì)照組(n=28)783.7±17.5　753.4±14.9　6.98　0.0001

2.2兩組患者血漿皮質(zhì)醇濃度及其晝夜分泌節(jié)律比較采集健康組上午8點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇濃度為(247.3± 12.1) nmol/L，治療前、后上午8點(diǎn)研究組血漿皮質(zhì)醇濃度高于對(duì)照組相應(yīng)時(shí)點(diǎn)(P＜0.05) ;研究組高于健康組(P＜0.05) ;而對(duì)照組與健康組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究組與對(duì)照組治療前及治療后血漿皮質(zhì)醇各采血時(shí)點(diǎn)方差分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，研究組治療前及治療后下午8點(diǎn)和夜間0點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇濃度均低于其他采血時(shí)點(diǎn)(P＜0.05)，但下午8點(diǎn)與夜間0點(diǎn)比較無顯著性差異(P＜0.05) ;對(duì)照組治療前、后夜間0點(diǎn)濃度低于其他采血時(shí)點(diǎn)(P＜0.05)。組內(nèi)比較發(fā)現(xiàn)，研究組治療后上午8點(diǎn)和夜間0點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇濃度高于治療前(P＜0.05，P＜0.01)。見表2。

表2　兩組治療前后血漿皮質(zhì)醇濃度及其晝夜分泌節(jié)律比較(nmol/L，±s)

注:與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，*P＜0.05;與同組前3個(gè)采血時(shí)點(diǎn)比較，ΔP＜0.05;與同組前4個(gè)采血時(shí)點(diǎn)比較，ΔΔP＜0.05;與治療前比較，#P＜0.05，##P＜0.01

上午8點(diǎn)　上午12點(diǎn)　下午4點(diǎn)　下午8點(diǎn)　夜間0點(diǎn)　F值　P值研究組(n=26) 23.58?。?.001治療前　264.5±11.2*　296.1±11.9　252.4±10.7　162.5±9.6Δ　198.2±9.8Δ　27.36?。?.001治療后6周末　256.7±12.6* #　291.8±10.4　248.6±9.8　167.3±9.2Δ　178.4±9.5Δ##　25.43　＜0.001對(duì)照組(n=28)治療前　249.6±12.4　292.7±11.3　278.5±10.5　187.6±9.4　169.2±8.6ΔΔ　25.21?。?.001治療后6周末　248.2±11.7　289.5±10.2　283.4±10.9　190.8±8.7　165.6±9.0ΔΔ

2.3研究組與對(duì)照組患者DST比較研究組DST陽性14例，陽性率53.8%;對(duì)照組DST陽性6例，陽性率21.4%。研究組陽性率高于對(duì)照組(χ2=6.08，P=0.0137)。

2.4研究組患者血漿皮質(zhì)醇水平與自殺時(shí)間、PANSS

和HAMD評(píng)分等影響因素的Pearson相關(guān)分析研究組患者治療前后血漿皮質(zhì)醇水平與自殺時(shí)間(指自殺日至研究日的間隔天數(shù))、PANSS總分、HAMD總分及各因子分之間無相關(guān)性(P＞0.05)。見表3。

2.5半年隨訪結(jié)果出院后半年隨訪中，研究組有6例出現(xiàn)自殺行為，其中1例自殺未遂，5例有強(qiáng)烈自殺企圖，5例均重新入院治療觀察;對(duì)照組無自殺行為病例。研究組再次自殺率高于對(duì)照組(χ2=7.27，P＜0.05)。

3　討論

據(jù)WHO估計(jì)，各類精神疾病自殺中，精神分裂癥診斷約占10%［8］。在重性精神病中，精神分裂癥自殺的風(fēng)險(xiǎn)僅次于抑郁癥［9］，自殺也是精神分裂癥導(dǎo)致過早死亡的主要原因之一［8，10］，直接影響精神分裂癥的預(yù)后和結(jié)局。因此，對(duì)于精神分裂癥等非抑郁癥精神疾病的自殺行為的預(yù)測(cè)、評(píng)估及防范，特別是探索具有預(yù)測(cè)意義的生物學(xué)標(biāo)志，是生物精神病學(xué)和臨床精神醫(yī)學(xué)的共同課題。

本研究發(fā)現(xiàn)，伴有自殺行為的精神分裂癥患者(研究組)，與不伴自殺行為的精神分裂癥患者(對(duì)照組)及健康人(健康組)比較，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異支持前者存在HPA過度釋放的現(xiàn)象(P＜0.05)。表現(xiàn)為:血漿皮質(zhì)醇增高，晝夜分泌節(jié)律(低谷)不明顯或消失，即午夜分泌低谷現(xiàn)象“鈍化”;地塞米松抑制試驗(yàn)(DST)陽性率高; 24 h尿17-羥皮質(zhì)醇與游離皮質(zhì)醇升高。但對(duì)照組與健康組之間反映HPA軸功能活動(dòng)的各項(xiàng)指標(biāo)則無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。進(jìn)一步分析還發(fā)現(xiàn)，研究組HPA過度釋放的程度與自殺時(shí)間、PANSS及HAMD評(píng)分之間并無明顯相關(guān)。隨精神分裂癥核心癥狀的改善，PANSS減分，但反映HPA軸脫抑制的各項(xiàng)指標(biāo)并未出現(xiàn)正相關(guān)變化。提示HPA軸過度釋放與精神分裂癥患者的自殺行為有關(guān)，而且作為精神分裂癥自殺行為的狀態(tài)指標(biāo)，可能更具有獨(dú)立性。本研究對(duì)研究組和對(duì)照組隨訪半年發(fā)現(xiàn)，研究組再次出現(xiàn)自殺行為6例，對(duì)照組無自殺病例，兩組差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示HPA軸過度釋放可能是自殺行為的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

本研究支持精神分裂癥等非抑郁癥精神疾病自殺可能與抑郁癥類似［3，11，12］，存在HPA軸活性值域低下這一內(nèi)在易感性。且與抑郁癥不同，其反映HPA軸活動(dòng)過度釋放的指標(biāo)并不隨病情的緩解而改善［3，13］。提示可能具有自殺行為的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的價(jià)值。從而可能為精神分裂癥自殺風(fēng)險(xiǎn)的高危個(gè)體的特定預(yù)防干預(yù)措施提供某些啟發(fā)。但本研究也存在樣本量較小，研究過程限于信息量不全面，無法對(duì)所有研究個(gè)體的各種社會(huì)心理因素，如環(huán)境因素、童年及既往創(chuàng)傷經(jīng)歷等差異進(jìn)行限制，可能對(duì)研究結(jié)果存在一定的影響，另外，從目前技術(shù)手段來看，由于對(duì)HPA功能活動(dòng)的檢測(cè)評(píng)估過程較為繁雜，專業(yè)條件要求較高，仍不易在臨床廣泛應(yīng)用。

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A study for the correlations between release function of hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and suicide behavior in patients with schizophrenia.

LI Hongwei，GAO Zhensong，GUO Sailing，et al.
Department of Psychiatry，the fourth people’s hospital of Shantou city，Shantou 515021，China

【Abstract】Objective To explore the correlations between the release function of hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis and the suicide behaviors in patients with schizophrenia.Methods A total of 26 schizophrenic patients with suicide behavior in study group and 28 schizophrenic patients without suicide behavior in control group were tested with electrochemistry luminescence for plasma cortisol and morning-night secretion rhythm，and with 24 h urine 17-OH cortisol，24 h urine free corticosterone，dexamethasone suppression test (DST) for the release function of HPA axis in two groups.The two groups were assessed with the Positive and Negative Symptom Scale (PANSS) and Hamilton Depression Scale (HAMD-17) for the symptoms of the patients.After 6 weeks treatment of anti-psychotic drug，the two groups were tested and assessed with all examination and scales once more and the results of examinations were compared with those of 25 healthy people in health group.Results The plasma cortisol level in the study group before and after treatment were all significantly higher than those in healthy group (P＜0.05) and control group(P＜0.05)，but there was no difference between control group and healthy group(P＞0.05).Before and after treatment，the plasma cortisol level in the study group at 0AM and 8PM were all significantly lower than those at other time point(P＜0.05)，but in control group at 0AM was significantly lower than those at other time point(P＜0.05).The 24 h urine free corticosterone in two groups before treatment were all significantly higher than those after treatment(P＜0.05)，and the 24 h urine free corticosterone in study group before and after treatment were all significantly higher than those in control group(P ＜0.05).The positive rates of DST in study group were significantly higher than those in control group(P＜0.05).After 6 months，the rates of relapse suicide in study group were significantly higher than those in control group(P＞0.05).Conclussion There is extent over-release function of HPA axis in patients with schizophrenia.

【Key words】Schizophrenia Hypothalamus-pituitary-adrenal axis Suicide behavior Cortisol Neurocrine

(收稿日期:2015－03－17)

*基金項(xiàng)目:廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目(編號(hào): A2009648)

doi:10.3969/j.issn.2095－9346.2015.03.005

【中圖分類號(hào)】R749.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095－9346(2015)－03－0175－04

作者單位:515021，廣東省汕頭市第四人民醫(yī)院